心肌肥厚发生机制及药物治疗的研究进展

吴小龙，薛明明，司明明(综述)，孙利军(审校)

(内蒙古医科大学基础医学院，呼和浩特 010059)



心肌肥厚发生机制及药物治疗的研究进展

吴小龙△，薛明明※，司明明(综述)，孙利军(审校)

(内蒙古医科大学基础医学院，呼和浩特 010059)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.05.014

心肌肥厚在细胞水平是心肌细胞体积的增大，即细胞直径增宽，长度增加；在组织水平则表现为心室质量增加。在容量负荷过重的患者的心肌组织中，肌小节复制以串联的方式排列，心肌细胞长度的增加表现为离心性肥大；在压力负荷过重的患者的心肌组织中，肌小节复制以并行的方式排列，心肌细胞直径增加，表现为向心性肥大。

心肌肥厚的转变过程分为3个阶段：肥厚进展期、肥厚代偿期及肥厚失代偿期。心肌肥厚的发生目前认为主要与下列因素有关。

1机械性因素

1.1压力负荷压力负荷是引起心肌肥厚的重要信号之一，多数学者认为可能存在直接和间接两种作用方式。直接作用：细胞的生长依赖于细胞外刺激，压力负荷不断增加，引起充盈压增加，心室压升高，导致心肌细胞需求性缺氧，这些信号通过牵张敏感性离子通道和细胞外基质-整合素-细胞骨架系统进行转导，从而诱发多种心肌肥厚反应，包括蛋白激酶激活、基因重组、蛋白质合成增加等[1]。间接作用：压力负荷增加，刺激心肌组织产生多种神经体液因子，直接刺激细胞生长；另外还可作为次级信号分子，调节细胞对压力负荷的适应性反应[2]。

Ernst等[3]研究发现，小剂量的利尿剂——氢氯噻嗪对大鼠压力超负荷性心肌肥厚有一定的干预作用，其可能通过下调血管紧张素Ⅱ(angiotensinⅡ，AngⅡ)1型受体的表达，显著减少心肌胶原的合成，上调一氧化氮合酶的表达，增加一氧化氮(nitric oxide，NO)的产生，而NO是心肌肥厚的抑制因素。

1.2容量负荷与压力负荷类似，容量负荷也可能存在直接作用和间接作用两种方式，不同之处在于，容量负荷过重时，心室容积增大，心室壁压力增加，心室壁变薄，收缩蛋白以串联的方式聚集，胚胎蛋白表达增强，心肌细胞变长，表现为离心性肥厚。

2神经体液因素

2.1肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system，RASS)RASS是人体调节血压的重要激素系统，血管紧张素原在肾素的作用下转化为血管紧张素Ⅰ，后者在血管紧张素转换酶作用下转化为AngⅡ。AngⅡ作用于血管平滑肌，使全身微动脉收缩，促使动脉血压升高，同时还可以刺激肾上腺合成和释放醛固酮，参与心肌肥厚的早期信号转导。心肌组织中的AngⅡ与血管平滑肌细胞的AngⅡ1型受体结合，通过Ca2+-磷脂依赖性蛋白激酶途径传导，引起心肌细胞膜Ca2+通道开放，Ca2+内流，细胞质内Ca2+浓度增加，与肌动蛋白结合，促使血管平滑肌收缩，导致心脏后负荷增加[4]。此外，AngⅡ可激活酪氨酸家族的Janus蛋白酪氨酸激酶(Janus tyrosine protein kinase，JAK)/信号转导和转录激活子(signal transduction and transcriptional activation，STAT)信号转导通路调节基因的表达[5]。血管紧张素和醛固酮可促进心肌细胞肥大和心肌纤维化的发生，醛固酮可通过与心肌细胞的盐皮质激素受体结合，促进心脏细胞Ⅰ型和Ⅲ型胶原纤维基因的表达，使胶原合成增加，促进心室重构；还可通过抑制心肌对儿茶酚胺的摄取，加重儿茶酚胺对心脏的损伤[6]。

目前，研究较多的抗AngⅡ的药物是血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI)与AngⅡ受体拮抗剂(AngⅡ receptor antagonist，ARB)，ACEI通过抑制肾素和AngⅡ的活性，阻止缓激肽降解，从而扩张血管，降低心室壁张力，减少对心肌细胞壁肥厚因子的刺激，进而抑制和逆转心肌肥厚[7]，ACEI还可通过抑制缓激肽的降解而改善左心室重构[8]。ACEI是各种抗高血压药物中效果最好的：从缓解心肌肥厚而言，就每降低1 mmHg血压所产生的消退心肌肥厚的作用来看，ACEI也是最为突出的[9]。使用较多的ACEI药物有依那普利、雷米普利和赖诺普利。研究表明，ARB治疗心肌肥厚前景广阔，ARB主要在AngⅡ受体处特定阻断与AngⅡ的相互作用，使心内膜内皮细胞、冠状动脉血管内皮细胞的功能得到改善，内皮型NO活性、NO水平明显提高，心脏功能得到改善，醛固酮分泌受到抑制，对水的重吸收减少，血容量降低[10]，其主要通过非血流动力学因素对抗心肌肥厚。ARB与ACEI合用有协同作用，对高血压患者心肌肥厚的抑制作用更明显[11]。

2.2交感神经系统国外学者从整体水平、器官水平以及细胞水平3个层面对心肌肥厚患者进行研究发现，肾上腺能的活性与心肌肥厚的发生密切相关，高血压患者体内肾上腺髓质分泌的儿茶酚胺明显增多，其可以直接损害心肌细胞，还可以使心肌细胞膜上的Ca2+通道磷酸化，使Ca2+内流增加，并作用于心肌细胞的β受体，通过对G蛋白和腺苷酸环化酶的相继激活，使细胞内环腺苷酸的水平升高，促使心肌细胞坏死和凋亡；而血中儿茶酚胺能促进心肌蛋白合成、胶原积累、心肌组织纤维化，并最终发生心肌肥厚[12]。去甲肾上腺素(norepinephrine，NE)可通过α1受体使心肌细胞信使RNA(mRNA)的表达及蛋白质合成增加；也可以通过兴奋β1受体兴奋心脏，使心肌收缩力增强，心率加快，心输出量增加，环腺苷酸生成及糖原合成增加，进而导致成年鼠心肌细胞总蛋白和非收缩蛋白质合成增多[13-14]。α受体和β受体参与了NE诱导的丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)活性的表达，心肌细胞蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)和PKA的激活均可增加Raf-1激酶和 MAPK的活性，并诱导心肌肥大[13]；β受体阻断剂治疗可以改善心室功能，对心肌肥厚也有一定疗效[14]。其作用机制可能是：①降低交感神经系统活性，减慢心率，改善心肌损伤，维持心脏的正常功能；②抑制肾上腺素能的激活，改变细胞内钙流动，减轻心脏压力负荷，阻止心室重构；③抑制肾素分泌，减少AngⅡ和醛固酮的生成，进而减轻两者对心脏的损伤。β受体阻断剂主要包括阿替洛尔、美托洛尔和普萘洛尔等。

2.3内皮素内皮素是一种具有强大血管收缩作用的活性多肽，目前认为其参与了机体的多种病理生理过程，是调控心血管功能的重要因子[15]。内皮素包括内皮素1、内皮素2、内皮素3以及血管活性肠收缩肽4种亚型，其中内皮素1的活性最强。Bupha-Intr等[16]研究发现，内皮素通过与特异性受体结合，并与其他血管活性物质相互作用，增加心脏的收缩性，促进心肌细胞肥大，诱导心肌细胞肥厚及心肌成纤维细胞增生。Azova等[17]研究发现，内皮素受体拮抗剂可抑制腹主动脉结扎压力负荷大鼠prepro-内皮素1 mRNA的表达，防止心肌细胞凋亡激活，显著降低左心室心肌肥厚发展的程度，表明内皮素受体拮抗剂通过抑制内皮素1基因的表达，抑制由内皮素诱导的心肌肥厚。

2.4NONO作为内皮舒张因子在心肌代偿性肥厚过程中不仅能减缓心肌肥厚的进程，其也是阻止心室重构的重要因素之一。心肌细胞内的NO有内皮型和神经型两种，生理条件下，两种亚型均能持续合成NO。国外学者研究发现，敲除心肌的内皮型NO，可引起心肌肥厚，尤其是压力负荷所引起的心肌肥厚[18]。NO可抑制AngⅡ与内皮素1诱导的心肌肥厚反应，其机制可能为：内皮型NO可经亚硝基化或PKC通路，抑制心肌细胞膜上L型Ca2+内流，降低G蛋白偶联受体-PKC-MAPK通路与Ca2+-钙调素-钙调神经素通路的作用，阻止心肌肥厚的发生[19]。Louis等[20]研究发现，大蒜素可显著抑制压力负荷高血压大鼠心肌肥厚及心肌纤维化程度，同时改善心功能。其机制可能是：①大蒜素可有效预防NE诱导的心肌细胞肥大及死亡；②大蒜素可减少氧化应激，促进NO的生成，而NO被认为是心肌肥厚的内在抑制因子；③通过激活鸟苷酸环化酶的生成，抑制促进心肌肥厚的信号通路，抑制心肌肥厚的发展[21]。

2.5利钠肽利钠肽是一组参与维持机体水盐平衡、稳定血压、维持心血管及肾脏等器官功能稳态的多肽，具有扩张血管、降低血压、调节循环血量、拮抗RASS系统，抑制交感活性的作用。与心脏有关的利钠肽主要有心钠肽和B型利钠肽两种，两者均在心脏合成，前者主要在心房肌细胞合成，后者主要是在心室合成和分泌。近年来，可利用基因技术检测利钠肽受体-A在心肌细胞中的作用，如缺失此受体可导致明显的心肌肥厚，表明内源性心钠肽可抑制心肌细胞的增殖[22]。Wang等[23]在对NE诱导的心肌肥厚小鼠的研究中发现，心钠肽能减少NE诱导的亮氨酸在心肌细胞中的合成，减轻心肌肥厚的病情。此外有研究显示，利钠肽受体特异性拮抗剂——HS-142-1可使心肌肥厚的标志物骨架-肌动蛋白、β肌球蛋白重链等在基因水平显著提高[24]。以上研究结果提示，利钠肽在心脏中可能具有独立于血压调节的抗心肌肥厚作用。

3心肌肥厚与细胞因子

细胞因子，如肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)、转化生长因子β(transforming growth factor β，TGF-β)、白细胞介素6(interleukin-6，IL-6)、成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factors，FGF)及 C反应蛋白(C reactive protein，CRP)等在调控细胞增殖、分化、生长及代谢等活动中具有十分重要的作用，其与心肌肥厚的发生也密切相关[25]。研究发现，在压力负荷性心肌肥厚的发展过程中，后负荷也增加，机械张力本身就能启动心肌细胞因子的转录，这些细胞因子相互促进，并与相应的靶细胞膜上的受体结合，然后将信号传递到细胞核内，激活c-fos、c-myc、c-jun等原癌基因，通过相应的信号通路促进心肌细胞mRNA和蛋白质的合成，最终导致心肌肥厚[26]。Wu等[27]研究发现，使用非选择性环氧化物酶抑制剂——阿司匹林能有效预防和改善压力负荷性心肌肥厚的发生，阿司匹林具有抗炎性因子的作用，可使TNF-α、IL-6、CRP的表达减少，从而达到抗心肌肥厚的目的。

3.1 TGF-βTGF-β在心肌细胞和心肌纤维细胞中均有表达，TGF-β可直接抑制细胞外基质的降解，增加细胞外基质基因的表达和蛋白质合成，是胶原纤维细胞外成分合成的始动因子。TGF-β生物学作用的信号转导通路包括依赖Smad的信号转导和不依赖Smad的信号转导。临床研究证实，TGF-β与高血压患者的心脏损害有关，其可致心肌细胞肥大及心肌纤维化，参与心肌肥厚的形成[28]。其可能是通过刺激心肌细胞合成，导致某些胚胎基因再次表达，刺激成纤维细胞合成收缩蛋白，进而引起心肌肥厚的发生。针对这一环节的药物有瑞舒伐他汀以及中药天景红等。吴翔等[29]研究发现，瑞舒伐他汀可有效缓解压力超负荷诱导的大鼠心肌肥厚，其可能通过降低左心室TGF-β1的表达而影响TGF-β信号的转导而产生作用。

3.2FGF包括酸性FGF(acid FGF，aFGF)和碱性FGF(basic FGF，bFGF)。近年来研究发现，bFGF具有调节心肌细胞分化、发育，促进心肌细胞肥大及血管内皮细胞增殖的作用[30]。人体压力性负荷或容量性负荷增加时，心肌细胞释放的bFGF增加，并使bFGF mRNA和蛋白质的表达上调，bFGF与心肌细胞表达的功能型受体结合，诱导酪氨酸磷酸化级联反应，进而诱导c-fos、c-myc等早期应答基因的表达，从而促使心肌肥厚发生[31]。TGF-β1是成纤维细胞的强趋化因子，可诱导成纤维细胞分化为心肌成纤维细胞，刺激胶原蛋白合成，促进胶原沉积，从而促进心肌纤维化的发展[32]。张海啸等[33]研究发现，大蒜素可调节TGF-β1信号转导通路，抑制成纤维细胞的增殖和胶原的合成，减轻心肌肥厚。

3.3胰岛素样生长因子1(insulin-like growth factor 1，IGF-1)Zhang等[34]对150例高胰岛素血症患者血清IGF-1表达水平的研究发现，高胰岛素血症患者左心室质量指数明显升高，而IGF-1的水平与心肌肥厚呈正相关，表明IGF-1参与了高血压引起的心肌肥厚的形成。其可能的作用机制是：IGF-1与其受体IGF-1R特异性结合，刺激心肌细胞增殖，阻止了胰岛素介导的骨骼肌血管的扩张，左心室后负荷增加，从而导致压力负荷性心肌肥厚的发生。此外，IGF-1还通过影响原癌基因c-fos的表达而促进血管平滑肌细胞合成，参与心肌肥厚的形成[35]。董爱芝等[36]研究发现，吡格列酮是胰岛素的增敏剂，其能增强胰岛素的敏感性，降低胰岛素抵抗，其还具有一定的抗炎作用，可减轻心肌肥厚的发生。

4心肌肥厚与环加氧酶

环加氧酶是一种双功能酶，包括结构酶和诱导酶两种亚型，结构酶起生理性保护作用，而诱导酶可催化花生四烯酸合成炎性介质前列腺素和血栓烷A2，引起炎症反应。炎性细胞因子(TNF-α、TGF-β及IL-6等)在心肌肥厚的发生、发展过程中起着重要作用，其可激活成纤维细胞，致细胞外胶原积累，并促进心肌细胞肥大，触发心肌细胞凋亡，其与左心室重构有关，可促进心肌肥厚的发生。环加氧酶抑制剂包括选择性环加氧酶抑制剂和非选择性环加氧酶抑制剂两种，其抑制心肌肥厚的机制可能是通过阻断花生四烯酸合成前列腺素和血栓烷A2，减少了炎性因子的生成，从而减轻和预防心肌肥厚的发生[37]。选择性环加氧酶抑制剂包括塞来昔布、罗非昔布；非选择性环加氧酶抑制剂包括阿司匹林等。

5其他因素

国外研究发现，Ca2+作为第二信使在心肌肥厚的发生、发展中起重要作用[38]。心肌细胞胞内Ca2+水平的升高或对Ca2+敏感性的增强是心肌肥厚发生的中心环节。钙调神经磷酸酶和MAPK信号系统是调节心肌肥厚发生和发展的两条重要细胞信号通路，钙调神经磷酸酶在病理条件下活性增高而导致心肌肥厚形成；MAPK信号通路采用三级激酶级联传递信号，即MAPK、MAPK激酶和MAPK激酶激酶，最终导致胞外信号调节激酶、应激活化蛋白激酶以及p38MAPK双特异性磷酸化和激活，并在调节细胞增殖、分化以及肥大中发挥重要作用[39]。侯宇等[40]研究发现，钙拮抗剂依波定通过改善心肌肥厚大鼠的心脏功能，调节凋亡相关基因c-myc的表达，而抗心肌肥厚。研究表明，就消除心肌肥厚而言，钙拮抗剂效果较好，常用的药物有硝苯地平和非洛地平等[41]。

6结语

心血管疾病的发病率与病死率逐年增加，其已成为严重危机人类生命健康的危险因素之一。近些年来，有关心肌肥厚发生机制的研究已经取得一定的进展，并在整体水平、器官水平以及细胞水平获得了一定的成果，这为心肌肥厚与心力衰竭的治疗提供理论依据和研究方向。但心肌肥厚的发生机制十分复杂，想要完全研究明了还不太可能，需要研究者们采用新的技术、新的方法，进一步研究其机制，以期为心肌病患者的药物治疗做出贡献。

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肿瘤医学

摘要：心肌肥厚是心肌组织超负荷的一种代偿性反应，以心肌细胞蛋白质合成增加、心肌细胞体积增大及间质成分改变为主要特征，是引起多种心血管疾病发病率和病死率升高的独立危险因素之一。心肌肥厚的发生机制极其复杂，可能存在一个复杂的促进心肌肥厚网络。虽然历经多年研究，心肌肥厚的机制至今尚未完全明了。心肌肥厚的发生与机械性、神经体液、内分泌、交感神经系统活性、细胞因子、基因以及一氧化氮等多种因素相关。该文就心肌肥厚发生的机制及相应药物治疗的研究概况进行阐述。

关键词：心肌肥厚；机制；药物治疗

Progress of the Mechanisms and Medications of Myocardial HypertrophyWUXiao-long,XUEMing-ming,SIMing-ming,SUNLi-jun.(CollegeofBasicMedicine,InnerMongoliaMedicalUniversity,Hohhot010059,China)

Abtract:Myocardial hypertrophy is a compensatory response to myocardial tissue overload,with the main characteristics of protein synthesis increase,myocardial cell volume enlargement and the mesenchymal components changes. It is one of the independent risk factors raising cardiovascular disease morbidity and mortality. The mechanism of cardiac hypertrophy is extremely complex, and a complex network may promote cardiac hypertrophy development.So far the mechanism of myocardial hypertrophy is still unclear, a variety of factors may be involved,such as mechanical factors,neurohormonal factors,endocrine factors, sympathetic nervous system activity, cytokine,gene,nitric oxide and so on.Here is to make a review of the mechanism and its corresponding medication of cardiac hypertrophy.

Key words：Myocardial hypertrophy; Mechanism; Medication

收稿日期：2014-04-21修回日期：2014-08-08编辑：辛欣

中图分类号：R331.3

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)05-0803-04