治疗晚期卵巢癌新药——奥拉帕尼(olaparib)

陈本川 编译

(湖北丽益医药科技有限公司，武汉 430205)

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治疗晚期卵巢癌新药
——奥拉帕尼(olaparib)

陈本川 编译

(湖北丽益医药科技有限公司，武汉 430205)

奥拉帕尼(olaparib)是多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶抑制药，先后获得欧盟医药局和美国食品药品管理局优先审查资格，分别于2014年12月18日和2014年12月19日批准上市，商品名LynparzaTM，用于治疗妇女与BRCA基因缺陷相关的晚期卵巢癌。该文对奥拉帕尼非临床及临床药理学、临床研究、适应证、剂量与用法、用药注意事项、不良反应及知识产权状态和国内外研究进展等进行介绍。

奥拉帕尼；癌，卵巢；多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶抑制药

根据国际癌症研究中心统计，全球每年卵巢癌发病约20 万例次，占女性恶性肿瘤近13.3%。其中，英国每年有7 000例妇女患卵巢癌，死亡4 200例；而美国每年有22 500例，死亡14 000例。olaparib(暂译名 奥拉帕尼)的化学名为1-(环丙甲酰基)-4-[5-[(3，4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酰]哌嗪。该药由英国生物技术制药公司(KuDOS Pharmaceuticals)创制，后经美国阿斯利康(AstraZeneca)公司收购后继续研制开发，先后获得欧盟医药局(EMA)和美国食品药品管理局(FDA)优先审查资格，分别于2014年12月 18日和2014年12月19日在欧洲和美国被批准上市。商品名LynparzaTM，用于治疗妇女与卵巢癌BRCA基因缺陷相关的晚期卵巢癌[1-2]。

1 非临床药理毒理学

1.1 作用机制 奥拉帕尼是全新的口服聚二磷酸腺苷核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerase，PARP]抑制药，PARP包括3种蛋白家族中最重要的成员：PARP1、PARP2和PARP3。PARP酶涉及正常细胞动态平衡，如DNA转录，细胞周期调节和DNA修复。奥拉帕尼体外试验结果表明，单药治疗或以铂类为基础的化学药物治疗(化疗)后的用药，显示出抑制所选择的肿瘤细胞株的生长和降低人体癌症小鼠异种移植模型的肿瘤生长。用奥拉帕尼治疗后，增加有卵巢癌BRCA缺陷小鼠肿瘤模型细胞株细胞毒性和抗肿瘤活性。体外试验研究也显示奥拉帕尼诱导的细胞毒性，可能与PARP酶活性的抑制和PARP-DNA复合物形成的增加，导致细胞动态平衡破坏和细胞死亡有关。

1.2 致癌、致突变 奥拉帕尼用于治疗晚期卵巢癌患者，故未进行致癌性试验研究。体外细菌回复突变(Ames)试验为阴性，中国仓鼠卵巢细胞(CHO)染色体致畸变试验呈阳性。在体内，对大鼠骨髓微核试验有致染色体断裂作用，表明对人体有潜在的遗传毒性。

1.3 对生育能力的影响 雌性大鼠从交配前至妊娠的第1周，历时14 d，分别灌胃奥拉帕尼0.05，0.5和15 mg·kg-1·d-1。剂量为15 mg·kg-1·d-1雌性大鼠全身接触药物约为人用推荐剂量AUC0-24h的11%，对交配和生育力没有不良影响，但会导致胚胎植入后丢失率增加。雄性大鼠给予奥拉帕尼40 mg·kg-1·d-1至少70 d，其全身接触药物约为人用推荐剂量AUC0-24h的7%，对交配和生育力也没有影响。但在雌性大鼠生育力和早期胚胎发育的研究中，怀孕大鼠在器官形成期时接受奥拉帕尼0.05和0.5 mg·kg-1·d-1，胎仔发育出现异常。剂量为0.5 mg·kg-1·d-1，相当于全身接触人用推荐剂量AUC0-24h的0.3%时，有致胚胎-胎仔毒性，包括胚胎植入后丢失率增加和眼有重大畸形(无眼、小眼球)，脊椎与肋骨畸形(有未成熟的骨化点，骨质融解或缺乏间充质、肋骨及胸骨)，颅骨有外枕融合和横隔疝。此外，还出现脊椎/胸骨、肋骨、肢体发育异常或缺乏骨化以及在脊椎/胸骨、骨盆带、肺、胸腺、肝、输尿管和脐带动脉其他异常。给予0.05 mg·kg-1·d-1剂量，眼、肋骨和输尿管发育异常率较低。

2 临床药动学

2.1 吸收 奥拉帕尼口服吸收迅速，血药浓度在1～3 h后达到峰值，多次服药无明显积蓄，每天2次，积蓄比值为1.4～1.5，在3～4 d达到稳态。有限的数据表明，在100～400 mg剂量范围内，全身接触奥拉帕尼的AUC低于剂量范围，与剂量增加不成正比，其药动学数据是可变的。进食高脂肪餐时服药，药物吸收的达峰时间(tmax)延迟2 h，但奥拉帕尼的吸收变化不明显，AUC的均数约增加20%。

2.2 分布 单次口服奥拉帕尼400 mg，稳态表观分布容积为(167±196)L。口服400 mg，每天2次，其血浆药物浓度在体外的蛋白结合率接近82%。

2.3 代谢 体外试验显示CYP3A4是奥拉帕尼主要代谢酶。女性患者口服14C-奥拉帕尼，未变化的原形药占血浆循环中放射性的70%。尿和粪中分别占15%和6%，为被广泛地代谢的放射性原形药，并经过氧化反应，再生成葡萄糖醛酸或硫酸结合物。

2.4 排泄 单次口服奥拉帕尼400 mg，血浆终末半衰期(11.9±4.8) h，表观血浆清除率(8.6±7.1) L·h-1。单次口服14C-奥拉帕尼后，收集7 d尿和粪，放射性物质回收86%。其中，通过尿和粪代谢物排泄分别占44%和42%。有轻度肾受损患者(n=14，CLcr=50～80 mL·min-1)服用奥拉帕尼与肾功能正常患者(n=8，CLcr>80 mL·min-1)比较，AUC和Cmax均数分别增加1.5和1.2倍；尚没有CLcr<50 mL·min-1或正在进行肾透析患者的试验数据。

3 临床研究

一项采用无对照组进行单药临床试验研究对奥拉帕尼的疗效进行评价。通过选择生殖系有害或怀疑有害的BRCA基因突变(gBRCAm)晚期癌症患者，共纳入137例可测定gBRCAm相关卵巢癌患者，此前曾用3组或更多化疗药物组合治疗。93%患者体力状况评分(ECOG PS)为0或1级。入选患者有96.7%(59/61)血样经FDA认可的诊断试剂CDxTM进行回顾性协同诊断，确证为生殖系有害或被怀疑有害的BRCA基因突变。所有患者口服奥拉帕尼，400 mg，bid，直至疾病进展或不能耐受药物的毒性。试验研究采用 RECIST v1.1 标准评价客观应答率(ORR)和应答持续时间(DOR)。试验结果：137例患者ORR为34%，95%置信区间(CI)为26%～42%，其中，完全缓解为2%，部分缓解为32%，中位DOR为7.9个月，95%CI=5.6～9.6个月[1]。

一项作为维持治疗与安慰药对照的临床试验研究，纳入96例有gBRCAm突变，对铂化疗剂敏感，曾用2种或更多含铂化疗方案治疗后，疾病复发的高危严重卵巢癌患者。治疗组53例，给予奥拉帕尼400 mg，po，bid。与安慰药组比较，观察其无疾病进展的中位时间及不良反应发生率。试验结果：治疗组(n=53)中位治疗时间为11.1个月，而安慰药组(n=43)为4.4个月；治疗组因不良反应而中断服药为26%，安慰药组为7%；治疗组需减低剂量为15%，安慰药组为5%；治疗组终止治疗为9%，安慰药组为0%，治疗组有1例(1.9%)因不良反应而死亡[1]。

一项随机双盲、安慰药对照的Ⅱ期临床试验研究，纳入265例曾接受≥2种以铂化疗剂为基本治疗方案，并有部分或完全应答，近期疾病复发的高危严重卵巢癌患者，治疗组给予奥拉帕尼400 mg，po，bid。与安慰药进行随机对照临床研究，观察其无疾病进展的中位生存时间。试验结果：治疗组(n=136)无疾病进展生存期为8.4个月，对照组(n=129)为4.8 个月，疾病进展或死亡的风险比(hazard ratio，HR)为0.35，95%CI=0.25～0.49(P<0.001)，治疗组与对照组比较差异有统计学意义。但在总体生存率分析，表明所有病例中，有101例患者死亡(38.1%)，其中治疗组38.2%(52/136)，对照组38.0%(49/129)，两组的风险比HR=0.94，95%CI=0.63～1.39，差异无统计学意义(P=0.75)[3-4]。

一项对2008年8月28日—2010年2月9日所进行的随机、双盲安慰药对照Ⅱ期临床试验回顾性分析，中期总生存期和预先计划的数据分析结果如下。纳入260例对铂化疗剂敏感，曾接受≥2种铂类化疗治疗方案的复发性严重卵巢癌患者，其中，254例确诊有害的或被怀疑有害的BRCA基因突变患者，治疗组给予奥拉帕尼400 mg，po，bid。与安慰药进行随机对照临床研究，观察其无疾病进展的中位生存时间。试验结果：治疗组131例疾病无进展生存期为11.2个月，95%CI=8.3～无法估算，而安慰药组123例为4.3个月，95%CI=3.0～5.4个月，HR为0.18，95%CI=0.10～0.31，P<0.000 1； 治疗组比安慰药组显著延长无疾病进展的生存期5.8个月。类似的结果也注意到，带有野生型BRCA基因变异的患者，治疗组无疾病进展生存期为7.4个月，95%CI=5.5～10.3个月，安慰药组为5.5个月，95%CI=3.7～5.6，HR为0.54，95%CI=0.34～0.85(P=0.007 5)。两组的差异明显缩小。而在第2次中期分析总生存期时，58%患者死亡，两组HR为0.88，95%CI=0.64～1.21，(P=0.44)，差异无统计学意义。对于BRCA基因突变的患者，HR为0.73，95%CI=0.45～1.17，(P=0.19)；而野生型BRCA基因变异患者，HR为0.99，95%CI=0.63～1.55(P=0.96)[3，5]。

4 适应证和用途

奥拉帕尼作为单一药物治疗，适用于有害的或被怀疑有害的生殖系突变的BRCA的晚期卵巢癌，且曾被3种或更多化疗药治疗过的患者。

5 剂量和给药方法

奥拉帕尼为白色、不透明硬胶囊剂，每粒含50 mg。推荐剂量为400 mg(8粒)，bid，应吞服完整胶囊，不能咀嚼、溶解或打开胶囊服用。连续治疗直至疾病进展或不能耐受不良反应。若漏服一次，应指导患者在下一次服药时间继续服用，不可追加或补服额外的剂量。

6 用药注意事项与警示

6.1 不良反应调整剂量 药物引起的严重不良反应可考虑中断治疗或减小剂量，改为200 mg(4粒)，bid，每日总剂量400 mg；如需要进一步减小剂量，可服用100 mg(2粒)，bid，每日总量200 mg。

6.2 同时服用CYP3A抑制药应调整剂量 应避免同时服用强和中度CYP3A抑制药，尽量考虑选择其他作用较弱CYP3A 抑制药。如不能避免，在同时服强CYP3A抑制药时的剂量可减至150 mg，bid；如与中度CYP3A抑制药同时服用时，剂量可改为200 mg，bid。

6.3 出现骨髓增生异常综合征(MDS)或急性髓系白血病(AML) 在一项无对照、单用奥拉帕尼治疗生殖系有害的或怀疑有害的BRCA基因突变(gBRCAm)的晚期卵巢癌患者的临床试验中，纳入患者298例，观察到有6例(2.0%)被确诊患有MDS/AML；在另一项随机、安慰药对照临床试验中，晚期卵巢癌患者经奥拉帕尼治疗后，MDS/AML发生率为2.2%(3/136)；用奥拉帕尼治疗晚期卵巢癌患者总例数为2 618例，发生22例MDS/AML(0.84%)。在出现MDS/AML的病例中，有77.3%(17/22)为致命性的。用奥拉帕尼治疗出现继发性MDS或与治疗相关的AML的时间在<6个月至>2年之间。所有患者之前曾用铂化疗药和(或)其他损伤DNA药。在治疗前和开始治疗后的每个月都应测试全血细胞计数，直至患者以前癌症化疗不良反应在通用标准的级别(CTCAE)≤1，所引起的血液学毒性已经恢复之前，不能服用奥拉帕尼。因长时间存在血液学毒性而中断服药的患者，应每周测试全血细胞计数，直至完全恢复，如果4周后不能达到 CTCAE≤1，最好请血液病学专家进一步诊断，包括骨髓分析和血样细胞遗传学，如确诊是MDS/AML，应终止治疗。

6.4 并发肺炎 奥拉帕尼治疗后有<1%患者并发肺炎，包括致命性病例。如患者出现新的或恶化的呼吸系统症状，如呼吸困难、发热、咳嗽、喘息或有影像异常等，应中断治疗并尽快诊断，如确诊是肺炎，应终止治疗。

6.5 妊娠 妊娠类别为D类。妊娠妇女服用奥拉帕尼会危害胎儿发育，有生殖潜能的女性服用奥拉帕尼时，应避免妊娠。治疗期间服用末次剂量后至少1个月应采取有效避孕措施。

6.6 哺乳期妇女 尚不清楚奥拉帕尼是否会进入人乳汁，考虑到许多药物都会进入人乳汁中，奥拉帕尼对乳婴幼儿有潜在的严重不良反应，是否终止药物治疗或停止授乳，应充分权衡药物治疗对母亲的重要性和对受乳婴幼儿发育的利弊。

6.7 老龄妇女 一项临床试验研究曾纳入晚期实体肿瘤的女性患者735例，其中69%为卵巢癌，单独接受奥拉帕尼 400 mg，bid，有148例(20.1%)年龄≥65岁。对≥65岁年龄组患者(53.4%)与<65岁年龄组(43.4%)进行比较，除了发生CTCAE≥3的不良反应更频繁之外，个别不良事件或全身器质性不良反应发生情况没有明显差别。老龄妇女患者治疗时无需调整剂量。

6.8 肝损伤患者 尚未研究肝损伤患者接触奥拉帕尼的影响。临床试验研究对入选病例的筛选已排除胆红素>1.5倍正常上限和天冬氨酸氨基转移酶(AST)/丙氨酸氨基转移酶(ALT)≥2.5倍正常上限的患者。

6.9 肾损伤患者 轻度肾损伤患者(CLcr=50～80 mL·min-1)与肾功能正常患者(CLcr>80 mL·min-1)比较，接触AUC均数增加1.5倍。轻度肾受损患者开始治疗时无需调整剂量，但应密切监控其不良反应。尚没有中度或严重肾损伤(CLcr<50 mL·min-1)或肾透析患者的试验研究数据。

7 不良反应

有gBRCAm突变的晚期卵巢癌患者300例，给予奥拉帕尼400 mg，bid，单药治疗。其中，223例患者之前曾接受≥3组药物化疗。共有40%患者因不良反应而中断服药，4%患者需减小剂量，7%患者终止治疗。8例患者(3.6%)因不良反应死亡，其中2例发生与药物不良反应有关的急性白血病，其他6例死因分别为慢性阻塞性肺疾病、脑血管意外、小肠穿孔、肺栓塞、脓毒血症和手术缝合破裂。

在采用无对照组进行单药的临床试验研究中对奥拉帕尼的疗效进行评价。6项临床研究累计223 例，接触奥拉帕尼中位数为158 d，不良反应发生率≥20%，属于1～4级和3～4级不良反应的临床表现如下：贫血分别为34%和18%；腹痛与不适为43%和8%；食欲减退为22%和1%；恶心为64%和3%；呕吐为43%和4%；腹泻为31%和1%；消化不良为25%和0%。疲乏与虚弱为66%和8%。鼻咽炎与上呼吸道感染为26和0%；关节痛与肌肉骨骼疼痛为21%和0%。肌痛为22%和0%。此外，不良反应的临床表现发生率在10%～<20%还包括咳嗽、便秘、味觉障碍、肢端水肿、背痛、眩晕、头痛、泌尿道感染、呼吸急促和皮疹等。发生率在1%～<10%的临床表现有焦虑、抑郁、失眠、尿痛、尿失禁、外阴阴道疾病、皮肤干燥和湿疹、瘙痒、高血压、静脉血栓(包括肺栓塞)和潮热等。实验室检测异常患者≥10%，属于1～4级和3～4级的结果如下：血红蛋白减少分别为90%和15%；中性粒细胞绝对计数减少为25%和7%；血小板减少为30%和3%；淋巴细胞减少为56%和17%；红细胞体积均数升高为57%和无数据；肌酐增加为30%和2%。此外，实验室检测异常值在1%～<10%有低镁血症、高血糖等[1]。

在维持治疗与安慰药对照的临床试验研究中，不良反应发生率≥20%。治疗组(n=53)，属于1～4级和3～4级的临床表现如下：贫血，治疗组分别为25%和4%；安慰药组分别为7%和2%；腹痛与不适，治疗组为47%和0%，安慰药组为58%和2%；食欲减退，治疗组为25%和0%，安慰药组为14%和0%；恶心，治疗组为75%和2%，安慰药组为37%和0%；呕吐，治疗组为32%和4%，安慰药组为9%和0%；腹泻，治疗组为28%和4%，安慰药组为21%和2%；消化不良，治疗组为25%和0%，安慰药组为14%和0%；食欲减退，治疗组为21%和0%，安慰药组为9%和0%；疲乏(包括乏力，嗜睡)，治疗组为68%和6%，安慰药组为53%和2%；鼻炎、咽炎与上呼吸道感染，治疗组为43%和0%，安慰药组为16%和0%；关节痛与肌肉骨骼疼痛，治疗组为32%和4%，安慰药组为21%和0%；肌痛治疗组为25%和2%，安慰药组为12%和0%；背痛治疗组为25%和6%，安慰药组为21%和0%；头痛治疗组为25%和0%，安慰药组为19%和2%；咳嗽治疗组为21%和0%，安慰药组为14%和0%；皮炎与皮疹，治疗组为25%和0%，安慰药组为14%和0%。实验室检测异常患者≥10%，属于1～4级和3～4级结果如下：血红蛋白减少，治疗组分别为85%和8%，安慰药组为58%和2%；中性粒细胞绝对计数减少，治疗组32%和8%，安慰药组为23%和0%；血小板减少，治疗组26%和6%，安慰药组19%和0%；红细胞体积均数升高，治疗组85%和无数据，安慰药组44%和无数据；肌酐增加，治疗组26%和0%，安慰药组5%和0%[1]。

在随机双盲、安慰药对照的Ⅱ期临床试验研究中，治疗组与安慰药组比较，不良反应大多数为1级或2级，≥10%不良反应的临床表现分别为恶心(68%与35%)、疲乏(49%与38%)、呕吐(32%与14%)和贫血(17%与5%)[3-4]。

在对2008年8月28日—2010年2月9日所进行的随机、双盲安慰药对照Ⅱ期临床试验回顾性分析中，治疗组与安慰药组比较，最常见的3级或更严重级别的不良反应为疲乏，治疗组为7.6%(10/131)，安慰药组为3.3%(4/123)；贫血，治疗组为5.3%(7/131)，安慰药组为0.8%(1/123)；严重不良反应，治疗组为19.1%(25/131)，安慰药组为8.9%(11/123)。BRCA基因突变患者的耐受性与所有的病例相似[3，5]。

8 知识产权状态与国内外研究进展

奥拉帕尼在美国和欧盟已被批准以胶囊剂上市，主要适应证是治疗BRCA基因突变的阳性卵巢癌。片剂将在全球，包括美国、欧盟、澳大利亚、巴西、加拿大、以色列、日本、俄罗斯和韩国等开展Ⅲ期临床试验，以进一步确证奥拉帕尼的临床疗效，并计划扩大适应证，用于治疗乳腺癌、胃癌和胰腺癌。该产品尚未在中国申请进口，也未检索到国内有企业申报临床试验。美国阿斯利康公司控股的KuDOS Pharmaceuticals申请品种及适应证的美国专利：US7151102、US7981889、US8143241、US8912187和US8859562均已授权，专利期分别于2022年4月29日、2024年3月12日、2027年8月12日和2031年8月4日期满，相应的中国专利，CN1473154、CN1788000、CN1856572、 CN1905864和CN102107008已获得授权，专利保护分别于2021年10月25日、2024年3月12日、2024年7月23日和2024年11月30日期满。晶型的美国专利US8247416也已授权，于 2028年9月24日期满，相应的中国授权专利CN101528714 于2027年10月15日期满。

[1] FDA LynparzaTM [EB/OL].2014-12-19.http：//www.ac-cessdata.fda.gov/drugsatfda_ docs/label/2014/206162lbl.pdf.

[2]DEEKS E D.Olaparib：first global approval [J].Drugs，2015，75(2)：231-240.

[3] JAYSON G C，KOHN E C，KITCHENER H C，et al.Ovarian cancer [J].Lancet，2014，384(9951)：1376-1388.

[4] LEDERMANN J，HARTER P，GOURLEY C，et al.Olaparib maintenance therapy in platinum-sensitive relapsed ovarian cancer[J].N Engl J Med，2012，366(15)：1382-1392.

[5] LEDERMANN J，HARTER P，GOURLEY C，et al.Olaparib maintenance therapy in patients with platinum-sensitive relapsed serous ovarian cancer：a preplanned retrospective analysis of outcomes by BRCA status in a randomised phase 2 trial[J].Lancet Oncol，2014，15(8)：852-861.

DOI 10.3870/yydb.2015.06.045

2015-02-25

2015-03-10

陈本川(1936-)，男，福建厦门人，研究员，从事药物化学、药物信息调研工作。电话：027-81628599-5110，E-mail：chbch36@163.com。

R979.1；R737.31

A

1004-0781(2015)06-0846-04