硼替佐米联合沙利度胺和地塞米松治疗初治多发性骨髓瘤30例

董丽华，杨鹏春，戴迟兵

(三峡大学仁和医院肿瘤科，宜昌 443000)

·血液系统疾病专栏·

硼替佐米联合沙利度胺和地塞米松治疗初治多发性骨髓瘤30例

董丽华，杨鹏春，戴迟兵

(三峡大学仁和医院肿瘤科，宜昌 443000)

目的 观察硼替佐米联合沙利度胺和地塞米松(VTD方案)与传统长春新碱联合多柔比星和地塞米松(VAD方案)治疗初治多发性骨髓瘤的疗效和安全性。方法 回顾性分析采用VTD和VAD方案治疗的56例初治多发性骨髓瘤患者的临床资料。VTD组患者采用VTD方案治疗，硼替佐米1.3 mg·(m2)-1，快速静脉注射，第1，4，8，11天；沙利度胺100～200 mg·d-1，每晚口服；地塞米松20～40 mg·d-1，第1～4，8，11天，静脉注射。每21 d为1个疗程。VAD组患者采用传统VAD方案化疗，即长春新碱0.5 mg·d-1，多柔比星9 mg·(m2)-1，地塞米松40 mg·d-1，第1～4天静脉滴注，每28 d为1个疗程。所有入组患者治疗2～8个疗程，平均4个疗程。比较两组的疗效及不良反应。采用国际骨髓瘤工作组(IMWG)标准判定疗效，按美国国立癌症研究院通用CTCAEv3.0标准评价不良反应。结果 VTD组总有效率为96.7%，VAD组总有效率69.2%，差异有统计学意义(P<0.01)。VTD组常见不良反应主要为中性粒细胞和血小板减少(36.7%和43.3%)、乏力(53.3%)、胃肠道反应(83.3%)、周围神经病变(33.3%)及带状疱疹病毒感染(6.7%)，VAD组分别为65.4%，73.1%，80.8%，96.2%，34.6%，26.9%。差异有统计学意义(P<0.05)。结论 VTD方案治疗初治多发性骨髓瘤的疗效显著优于VAD方案，且不良反应轻微，患者易耐受，值得推广。

硼替佐米；沙利度胺；地塞米松；骨髓瘤，多发性

多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是最常见的浆细胞恶性增殖性疾病。我国MM的发病率约1/10万，发病年龄大多在50～60岁，男女之比为3：2。其特点为骨髓中克隆性浆细胞异常增生，并分泌单克隆免疫球蛋白或其片段(M蛋白)，导致相关器官或组织损伤。MM常见临床表现为骨痛、贫血、肾功能不全和感染等，目前被认为是不能被治愈的疾病。传统化学治疗(化疗)的总反应率为40%～60%，中位生存期3～4年[1]。长春新碱联合多柔比星和地塞米松(VAD方案)是治疗MM的经典方案之一，但其毒性作用较大。近年来一些靶向治疗药物的出现，提高治疗的总有效率并且能够延长生存期。2010年1月—2013年3月，笔者通过分析近3年来采用硼替佐米联合沙利度胺和地塞米松(VTD方案)和VAD方案治疗的56例初治MM患者的临床资料，比较两者的治疗效果。

1 资料与方法

1.1 临床资料 56例均为我院血液科的初治MM患者，诊断符合文献[2]的标准。诊断标准：①骨髓中浆细胞>15%并有原浆或幼浆细胞，或组织活检证实为浆细胞瘤；②血清单克隆免疫球蛋白(M蛋白)IgG>35 g·L-1，IgA>20 g·L-1，IgM>15 g·L-1，IgD>2 g·L-1，IgE>2 g·L-1；尿中单克隆免疫球蛋白(本周蛋白)>1 g·(24 h)-1；③广泛骨质疏松和(或)溶骨病变。符合第1和第2项即可诊断MM。符合上述所有三项者为进展性MM。诊断IgM型MM时，要求符合上述所有三项并有其他MM相关临床表现。符合第1和第3项而缺少第2项者，属不分泌型MM，应注意排除骨髓转移癌，若有可能，应进一步鉴别属不合成亚型或合成而不分泌亚型。其中男36例，女20例，年龄40～75岁，中位年龄63岁。根据患者采取的治疗方案不同，分为VTD组和VAD组，两组方案患者的临床特征差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。本治疗方案已通过本院医学伦理委员会审查，患者签署知情同意书。

1.2 治疗方法 VTD组患者采用VTD方案，硼替佐米(商品名：万珂，Ben Venue Laboratories，Inc.生产，批准文号：国药准字J20100084)1.3 mg·(m2)-1，快速静脉注射，第1，4，8，11天；沙利度胺100～200 mg·d-1，每晚口服；地塞米松20～40 mg·d-1，第1～4，8，11天，静脉注射。每21 d为1个疗程。VAD组患者采用传统VAD方案，即长春新碱0.5 mg·d-1，多柔比星9 mg·(m2)-1，地塞米松40 mg·d-1，第1～4天静脉滴注，每28 d为1个疗程。所有入组患者治疗2～8个疗程，平均4个疗程。

表1 两组MM患者临床特征比较

VTD方案为硼替佐米+沙利度胺+地塞米松；VAD方案为长春新碱+多柔比星+地塞米松；D-S分期为Durie-Salmon分期；ISS分期为国际分期体系

1.3 疗效判定标准 参照国际骨髓瘤工作组(international myeloma workgroup,IMWG)疗效标准[3]，分为完全缓解(complete response，CR)、非常好的部分缓解(very good partial response，VGPR)、部分缓解(partial response，PR)、病情稳定(stable disease，SD)和病情进展(progressive disease，PD)。总有效率(%)=(CR+VGPR+PR)/总例数×100%。常规每个疗程结束后对患者进行评估，每2个疗程复查1次骨髓常规。

1.4 不良反应观察 按美国国立癌症研究院通用CTCAEv3.0标准评价不良反应。

1.5 统计学方法 采用SPSS19.0版统计软件，计数资料统计分析采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 化疗效果 两组化疗结果比较见表2。经统计学分析，两组间总有效率比较差异有统计学意义(χ2=7.77，P<0.01)。

2.2 不良反应 VTD组不良反应轻，常见不良反应为血液学毒性，所有不良反应经对症处理后可缓解或疗程结束后可恢复。与VAD组比较，VTD组毒性较轻，差异有统计学意义(P<0.05)。根据CTCAEv3.0标准分级，两组不良反应发生情况见表3。

3 讨论

近年来，自体造血干细胞移植的开展，硼替佐米、来那度胺等新药的出现，大大提高MM患者的完全缓解率及总体生存率，延长患者的生存期。

硼替佐米是人工合成的二肽硼酸盐类似物，属于可逆性蛋白酶体抑制剂，可以选择性地与蛋白酶体活性位点的苏氨酸结合，抑制蛋白酶体20 s亚单位的糜蛋白酶/胰蛋白酶活性，减少IκB的降解，抑制NF-κB的活性，细胞增殖相关基因表达受抑制，白细胞介素-6等骨髓瘤细胞生长因子以及黏附分子表达减少，最终骨髓瘤细胞发生凋亡[4]。蛋白酶体活性受抑制，可直接导致未折叠蛋白或错误折叠蛋白在细胞质中大量集聚，从而诱导骨髓瘤细胞凋亡[5]。硼替佐米同时还干扰与增殖信号相关的丝裂原活化蛋白激酶p44、p42途径，诱导细胞周期依赖性激酶抑制剂p2l/Cipl及p27/Kipl的累积，使细胞不能从G1期进入S期，从而导致细胞死亡及抑制血管生成和下调细胞黏附分子的表达[6]。

硼替佐米和多种化疗药物如地塞米松、多柔比星、沙利度胺、马法兰等联合，具有疗效叠加及协同效应[7]。第54届美国血液学年会列举的目前国际上发表的多中心临床试验结果显示，其中VTD方案治疗MM236例，总有效率率为93%，深度反应率为62%，3年总体生存率为86%[8]。PINEDA-ROMAN等[9]报道VTD方案治疗晚期难治性MM患者的结果，总有效率达55%，完全缓解率16%。刘爱军等[10]报道39例初治MM患者以VTD方案做诱导治疗，总有效率为73.3%，(CR+VGPR)率为46.7%。在本研究中，应用治疗初治MM，总有效率显著高于VAD组。

与VAD组比较，χ2=7.77，*1P<0.01

中性粒细胞减少：中性粒细胞数<1×109·L-1；血小板减少：血小板<50×109·L-1

另外，VTD组中有14例患者存在肾功能不全，经治疗后，8例肾功能不全代偿期患者经2个疗程后血肌酐恢复正常，其余6例均有不同程度的改善。而VAD组中13例肾功能不全患者，经化疗后肾功能均无明显改善。硼替佐米不通过肾脏代谢，起效快，对肾脏损伤患者不需减量。由此推断，在初治MM患者中及早选择硼替佐米治疗，可能有助于早期改善肾功能。

在本研究中，VTD方案化疗中常见的不良反应主要有血小板和中性粒细胞减少，经输注血小板或应用粒细胞集落刺激因子等治疗后均能恢复。出现轻度周围神经病变，主要表现为指趾末端麻木，经对症治疗后均可缓解。因此推荐使用B族维生素及营养神经药物加以预防。联用硼替佐米和地塞米松后可能增加病毒感染的概率，本研究中2例患者出现带状疱疹病毒感染。因此在VTD治疗时积极有效的抗病毒预防是很必要的。

综上所述，本研究结果显示VTD方案治疗初治MM起效快，总有效率高，不良反应轻，优于传统治疗方案。特别是伴有肾功能不全患者，疗效更显著。由于本研究随访时间较短，VTD方案对初治MM患者的远期疗效和中位生存期无法观察，需进一步探讨。

[1] RAJKUMAR S V，KYLE R A.Multiple myeloma：diagnosis and treatment[J].Mayo Clin Proc，2005，80(10)：1371-1382.

[2] 张之南，沈悌.血液病诊断及疗效标准[M].3版.北京：科学出版社，2007：232-235.

[3] DURIE B G M，HARONSSEAU J L，MIGUEL J S，et al.International uniform response criteria for multiple myeloma[J].Leukemia，2006，20(9)：1467-1473.

[4] HIDESHIMA T，IKEDA H，CHAUHAN D，et al.Bortezomib induces canonical nuclear factor-κB activation in multiple myeloma cells[J].Blood，2009，114(5)：1046-1052.

[5] LEE A H，IWAKOSHI N N，ANDERSON K C，et al.Prote-asome inhibitors disrupt the unfolded protein response in myeloma cells[J].Proc Natl Acad Sci USA，2003，100(17)：9946-9951.

[6] HIDESHIMA T，MITSIADES C，AKIYAMA M，et al.Mole-cular mechanisms mediating antimyeloma activity of proteasome inhibitor PS-341[J].Blood，2003，101(4)：1530-1534.

[7] KYLE R A，RAJKUMAR S V.Treatment of multiple myel-oma：a comprehensive review[J].Clin Lymphoma Myeloma，2009，9(4)：278-288.

[8] 周道斌.第54届美国血液学年会研究热点报道——多发性骨髓瘤[J].中华血液学杂志，2013，34(2)：178-179.

[9] PINEDA-ROMAN M，ZANGARI M，VAN RHEE F，et al.VTD combination therapy with bortezomib-thalidomide-dexamethasone is highly effective in advanced and refractory multiple myeloma[J].Leukemia，2008，22(7)：1419-1427.

[10] 刘爱军，李利红，黄仲夏，等.硼替佐米、地塞米松加或不加沙利度胺治疗多发性骨髓瘤67例疗效分析[J].中华血液学杂志，2010，31(7)：486-488.

DOI 10.3870/yydb.2014.10.011

2013-12-13

2014-03-20

董丽华(1976-)，女，湖北宜昌人，主治医师，从事肿瘤诊治工作。电话：(0)15897503063，E-mail：sxzxq333@163.com。

戴迟兵(1976-)，男，湖北宜昌人，副主任医师，博士，从事肿瘤诊治工作。E-mail：daichibing@126.com。

R979.1；R733.3

B

1004-0781(2015)06-0746-03