糖尿病肾病的病症及治疗方法进展研究

2015-02-10李锦玉刘孝猛李波李萌

糖尿病新世界 2015年20期

李锦玉，刘孝猛，李波，李萌

黑龙江省医院肾内科，黑龙江哈尔滨 150036

近年来，糖尿病的患病率呈现上升的趋势，然而，由于在治疗方法上不断改善，糖尿病患者的存续时间加长，从而导致肾脏及其并发症不断增加。糖尿病肾病（Diabetic Nephropathy,DN）是糖尿病最常见的慢性并发症，已经逐渐成为面临的主要问题，一旦肾脏出现持续性蛋白尿，则肾脏病往往没有逆转的可能性，患者最终会进入终末期肾衰竭，所以，糖尿病肾病不仅是导致糖尿病患者死亡的主要原因之一，而且也是慢性肾功能衰竭（CRF）的主要原因[1]。研究已经表明，糖尿病患者中有大约30%~40%的患者会出现肾脏损害，而且有部分患者在被诊断为糖尿病的同时就已经存在糖尿病的肾脏损害。目前，对于防治糖尿病肾病尚无有效的方法，但对于糖尿病肾病的治疗通常采用中西医结合能够有效地抑制蛋白尿，改善肾功能，对病情的进展起到一定的延缓作用。并且通过了解糖尿病肾病的症状，能够发现早期的DN，对预防及治疗终末期肾病及肾功能衰竭具有重要的临床意义[2]。

1 糖尿病肾病概念

糖尿病肾病属于最常见的糖尿病微血管病变并发症，是糖尿病最常见和最主要的死亡原因之一，如果控制不好，会发展成为终末期肾病即尿毒症[3]。通常，糖尿病肾病是由于体内胰岛素绝对与相对不足，导致糖蛋白质和脂肪代谢异常，以致肾小球硬化，并伴有尿蛋白含量超常，称为糖尿病肾病。在临床上主要表现为一种慢性高血糖的全身性疾病。

2 糖尿病肾病的病症

糖尿病患者通常都会伴有不同程度的肾脏功能损伤，临床特征为蛋白尿、渐进性肾功能损害、高血压和水肿等。通常我们将糖尿病肾病分为早期、中期和晚期来分析其症状表现。

2.1 早期糖尿病肾病

糖尿病肾病早期，很多患者表现出来的只是糖尿病本身的一些症状，比如病人小便多、口渴，每天要喝大量的水，饭量增大，容易饿，有些原本肥胖的病人可以有消瘦的表现等。肾病早期通常患者不会有特别的不适，所以自己不易察觉，需要经常到医院做有关检查才会发现。

早期的肾脏表现为肾脏体积增大，会排出微量蛋白尿，正常人每天排出不超过30 mg，而糖尿病影响到肾脏的早期就会增高。但是，最初蛋白尿可能是间歇性的，所以通常只有用放射免疫方法才能测量出微量的蛋白尿。之后，蛋白尿会逐渐地发展为持续性。

糖尿病肾病早期一般没有水肿，只有少数患者有少量蛋白尿，血浆蛋白降低前，会有轻度水肿。

另外，由于血液动力学的异常，肾小球呈超负荷工作状态，检查肾小球滤过率可发现升高，大于120mL/min，其程度与血糖平行。此时，做肾组织活检可能会发现没有什么异常，但是也有可能发现肾小球滤过膜增厚等病理上的早期改变。正因为糖尿病肾病早期症状较隐匿，不易发现，建议糖尿病人应当定期监测肾脏的情况。通常，经过严格控制血糖和接受胰岛素治疗几周到几个月以后可以恢复到正常。

2.2 中期糖尿病肾病

进入中期以后，早期糖尿病肾病的症状逐渐明显并且伴有持续的高血压，水肿也是糖尿病肾病的症状之一，刚开始可能是早晨起来会出现双下眼睑对称性水肿，随着时间推移，严重时可能发展成为为双下肢和双上肢的水肿，甚至会阴部也会出现水肿。

此外，糖尿病肾病中期尿蛋白出现持续性，通过尿常规可以检测出尿蛋白，尿蛋白排泄率大于200 μg/min，肾小球滤会以平均每月每分钟下降约1 mL的速度不断恶化，患者会在5~8年内发展为末期肾功能衰竭。此时，通常会伴有高血压，如果没有很好地控制住高血压，那么肾小球滤过率会快速地不断恶化，进行肾活检检查会提示出现肾小球硬化。

2.3 终末期糖尿病肾病

糖尿病肾病是导致终末期肾脏病的危险因素，此时进入终末期肾功能衰竭时期。终末期糖尿病肾病会出现明显的血压增高，出现大量蛋白尿，血浆蛋白低下，水肿加重。进入尿毒症期后，可能出现骨质疏松、急性左心功能不全、高钾血症、消化道出血、中枢神经系统障碍等，甚至危及生命。

此时，患者的尿蛋白并不像其它原因导致的肾病那样，糖尿病患者一旦出现持续性尿蛋白，发展成为临床糖尿病肾病，肾小球滤过率下降到10 mL/min以下，同时肾小球基膜广泛增厚，尿素氮及肌酐升高，肾小球毛细血管腔进行性狭窄，以及更多的肾小球荒废，水肿及高血压进一步加重，肾脏滤过功能下降，出现低蛋白血症，导致肾功能衰竭。糖尿病肾病终末期，一般会同时伴有糖尿病视网膜病变、糖尿病神经病变。

通过对以上糖尿病肾病早期、中期和终末期的症状分析，可以出现早期糖尿病肾病的病症较轻，需要进行积极治疗，控制病症则有可能向好的方向转化。因此，糖尿病患者应该积极的监测有无伴发肾脏病，并做到早发现、早治疗，以延缓病情进展。

3 糖尿病肾病的治疗方法分析

3.1 糖尿病肾病的早期防治方法

糖尿病肾病的早期必须检查的初筛项目是尿液常规检查，如果尿蛋白检查为阴性，则需要进一步检查尿微量白蛋白。目前，尿白蛋白排出率（the urine albumin ex cretion rate,UAER）是诊断早期DN的重要指标之一，如果UAER在20~200 mg/min，即出现微量白蛋白尿，临床诊断即为早期糖尿病肾病。因此，为了及早发现和诊断糖尿病肾病，美国糖尿病协会（American Diabetes Association，ADA）建议对于新诊断为2型糖尿病的患者应该每年都进行一次筛查，而对于1型糖尿病患者则应该在诊断后的五年之后每年进行一次筛查。

糖尿病肾病的主要防治目标是防止DN的发生和发展，重在预防。治疗上尚无特效的方法，目前在早期糖尿病肾病的防治上主要采取综合治疗的方法，控制有可能导致病情进一步发展的危险因素。

除了以上控制防治方法之外，研究表明目前临床使用的肾功能检测指标如Urea、Scr等不能及时反映早期肾功能的变化[4]。国内外大量研究也表明Cys C与肾小球滤过率有密切关系，是反映肾功能损害的灵敏指标，是评估早期肾损伤的理想指标[5]。然而，后续研究表明血清中β2-MG水平也是反映肾功能损害的重要指标之一，其在肾脏疾病早期阳性率甚至比Cys C还要高，并且伴着病情加重会逐渐升高。所以β2-MG升高对糖尿病肾病的早期诊断具有较高价值[2]。

综上，糖尿病肾病的关键在于早期、综合防治。普通人群应加强对自身健康的关注，定期体检，发现问题后及时就医并严格遵循医嘱，便能防患于未然。

3.2 糖尿病肾病西医治疗方法

越来越多的研究表明，内质网应激（EndoplasmicReticulum Stress,ERS）在糖尿病肾病发病过程中发挥着重要的作用，可能是糖尿病肾病进展的重要机制之一[6]。当细胞受到内外因素的刺激时，内质网的形态、功能受到破坏后发生一系列生化结构改变，蛋白质加工运输的过程受阻，大量未折叠或错误折叠的蛋白质在内质网中形成，细胞会应激性地进入应答措施，缓解内质网功能障碍，促进蛋白质加工运输功能的恢复[7]。因此，调控ERS偶联的炎症信号通路必将成为有效的治疗糖尿病肾病的方法，使用4-苯基丁酸（4-PBA）调控ERS可以防治临床糖尿病肾病。此外，从甜菜中发现的生物碱—分子伴侣甜菜碱（Betaine）对糖尿病肾病也有一定的治疗作用[8]。

在糖尿病肾病的临床治疗的主要方式有静脉注射胰岛素、补液等，但是治疗效果较差。最近几年，血液净化技术正逐渐地完善、成熟，也广泛应用于临床上糖尿病肾病的治疗。研究表明糖尿病肾病患者体内的分段甲状旁腺激素（iPTH）水平会比正常人水平显著增高[10]。因此，通过血液透析治疗可以显著下降iPTH，有效清除血清中存在的炎症因子，通过半透膜两旁出现溶质深度差，形成弥散作用清除溶质，很好地保护机体血管，并能够有效地维持机体免疫功能。虽然，血液透析治疗安全性较高，但是，需要注意的是如果长期使用血液透析容易引发糖代谢紊乱等不良效果，所以糖尿病肾病患者需要适当透析[11]。

3.3 中医治疗方法

古代医书中并没有明确的糖尿病肾病的名称，根据其在临床上的表现，将此疾病归为传统医学的“消渴”、“水肿”“尿浊”“肾劳”等范畴[1]。通常中医认为糖尿病肾病为本虚标实之证，气阴两虚为其本，瘀血阻络为其标。中医认为肾虚血瘀多为糖尿病肾病产生的根本原因，浊毒内蕴只是糖尿病肾病的表面之症[12]。气虚、阴虚、血瘀贯穿了糖尿病肾病的始终[13]。对糖尿病肾病不同阶段中医症状及证候分布规律的研究发现，糖尿病肾病的病因研究多属于虚、瘀、湿、浊四大病机，以虚为首，瘀为糖尿病肾病中肾虚产生的病理产物，湿、浊也是糖尿病肾病进程中不容忽视的重要病理环节[14]。

糖尿病肾病日久不愈，气血不足，鼓动无力，血行迟缓，阻于络中，络脉瘀阻，络息成积，最终在肾脏中形成微型癥积。近年来“肾络微型癥积”学说渐渐成为糖尿病肾病理论研究的基础，也成为指导糖尿病肾病治疗的新方向。因此，中医治疗也多采用益气养阴、活血化瘀散结法，以及清热利湿活血法治疗[15-16]，可以有效改善糖尿病肾病早期、中期气阴两虚夹瘀型患者的临床症状。也可以通过采用滋肾清利通络法，或者采用参芪消渴方法治疗糖尿病肾病[17-18]，患者临床症状均得到明显改善。

3.4 中西医结合治疗方法

我国学者贾占东等人探讨了使用低分子肝素钙联合黄芪注射液共同治疗糖尿病肾病水肿。通过对观察组和对照组共60例糖尿病肾病水肿患者的分析，发现在常规应用黄芪注射液治疗的对照组的基础上，加用低分子肝素钙治疗的观察组水肿消失情况明显优于对照组。研究结果表明，低分子肝素钙可以明显降低尿蛋白，提高血清白蛋白，改善糖尿病肾病患者的肝脏疾病的高凝状态，提高肾功能，从而改善糖尿病肾病性水肿。研究也显示，黄芪注射液对糖尿病肾病性水肿也有一定的治疗作用，但效果不佳。因此，采用低分子肝素钙联合黄芪注射液治疗可有效促进组织间液回流，具有极好的利尿水肿效用[9]。

在基础治疗的基础上，口服“益肾降糖饮”为治疗气阴两虚型早期糖尿病肾病有效方剂，中西医结合治疗效果优于单纯采用西医治疗，临床症状有较为明显的改善[19]。

综上所述，根据糖尿病肾病在不同时期的症状，单纯采用西医治疗或者中医治疗虽然都具有各自一定的优势，但效果均未达到最优化。因此，应该根据患者的实际情况采用中医为主西医为辅，或者西医为主中医为辅中西医结合的方式进行治疗，方能达到确切的治疗效果。

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