水飞蓟化学成分和药理作用研究进展

马星海

(焦作市人民医院 药剂科，河南 焦作 454150)



水飞蓟化学成分和药理作用研究进展

马星海

(焦作市人民医院 药剂科，河南 焦作 454150)

系统查阅近年来有关水飞蓟的化学成分和药理活性研究报道，总结了水飞蓟的主要化学成分及其药理作用研究进展。揭示了水飞蓟的抗氧化、保肝、降血脂、抗癌以及抗炎等药理作用的物质基础。

水飞蓟；化学成分；药理活性；黄酮类

水飞蓟为菊科植物水飞蓟Silybummarianum(L.) Gaertn的干燥成熟果实，原产于南欧、北非，在欧洲作为治疗肝胆疾病的民间用药已有2 000多年历史。我国于1972年从西德引种水飞蓟，现已在陕西、黑龙江、辽宁、新疆、山西等地成功推广种植，其果实具有清热解毒、疏肝利胆之功效，用于肝胆湿热、胁痛、黄疸等症。现代药理研究表明，水飞蓟素及水飞蓟宾等单体成分具有广泛的药理活性，如抗氧化、保肝、抗炎、降血脂、抗癌以及神经保护等作用[1]。

1 水飞蓟化学成分研究

1.1 黄酮类化合物

水飞蓟果实中含有大量的黄酮类化合物，以水飞蓟素为代表，水飞蓟素主要为一类具有C9取代基的黄酮类化合物，即以二氢黄酮醇和苯丙素类衍生物缩合而成的黄酮木脂素类，目前研究表明水飞蓟素主要由水飞蓟宾、异水飞蓟宾、水飞蓟亭、水飞蓟宁等黄酮木脂素类成分和未知的氧化多酚类化合物组成。1975年，竹本常松等从水飞蓟的种子中分离得到两种新的黄酮木脂素类化合物，经红外、核磁等分析确定其结构，分别命名为2,3-脱氢水飞蓟亭和2,3-脱氢水飞蓟宾[2]。Shawna等于2007年从水飞蓟的果实中分离得到一种新的黄酮木脂素类化合物并将其命名为Silymandin[3]。此外，从水飞蓟素还分离得到了水飞木质灵、水飞木宁、Silygermin、Neosilygermin A、Neosilygermin B等黄酮木脂素类化合物。

在水飞蓟的果实中还含有5,7-二羟基色酮、多羟基苯并二氢吡喃-4-酮、芹菜素、金圣草黄素、圣草素、山奈酚、柚皮素、槲皮素和紫杉叶素等其他黄酮类化合物。

1.2 萜类化合物

目前从水飞蓟的果实中仅得到5个三萜类化合物。Ejaz Ahmed等[4]于2006年从水飞蓟中分离得到了3个三萜类化合物分别为Marianine、Marianoside A、Marianoside B。该课题组于2007年又从水飞蓟中分离得到了2个新的三萜类化合物Silymin A和Silymin B[5]。

1.3 脂肪酸类化合物

水飞蓟果实中含有大量的脂肪酸，其脂肪酸含量可达26%～31%，其中含亚油酸50%～54%,油酸23%～29%，棕榈酸7%～8%[6]，。从印度引种的水飞蓟果实中分离出了肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸；埃及生产的水飞蓟还分离出了花生酸、山嵛酸(二十二烷酸)等[7]。据Rizk报道，埃及水飞蓟果实中含油量为34.0%，其中非皂化部分占2.7%，主要为β-谷甾醇[8]。

2 水飞蓟药理活性研究

研究发现水飞蓟素具有抗氧化、保肝、抗炎、降血脂、抗癌以及神经保护等作用，其发挥主要活性作用的是水飞蓟宾及水飞蓟素的复合物(包括水飞蓟宾、水飞蓟宁、水飞蓟亭等化合物)。

2.1 抗氧化作用

水飞蓟素抗氧化作用的活性可能与其能够抑制生成含氧自由基的黄嘌呤氧化酶和细胞色素P-450酶的活性有关[9]。此外，水飞蓟素还可以与羟基自由基发生反应，水飞蓟素还能过通过抑制蛋白激酶c和NADPH氧化酶的活性来抑制PMA加速人体中性粒细胞释放O2-的作用[12]。但是水飞蓟素没有清除O2-形成的作用[13]。水飞蓟素的这些性质可以用于保护膜脂质类物质的过氧化作用以及抑制细胞膜的退化。

2.2 保肝作用

水飞蓟素对于药物引起的急性或者慢性肝炎的保护作用已经在大鼠和小鼠等动物实验模型上得到证实。腹腔或者静脉注射水飞蓟素可以对多种肝毒性物质造成的肝损伤有保护作用，比如四氯化碳、乙醇、半乳糖胺、酒精等[10]。

2.2.1 四氯化碳所致的肝损伤 四氯化碳引起肝小叶坏死和脂肪变态是通过诱导膜磷脂上不饱和脂肪酸的过氧化反应实现。经过四氯化碳造模的大鼠睡眠时间要比空白大鼠延长2倍[11]。这表明水飞蓟素能够抑制四氯化碳引起的过氧化反应，保护其对肝细胞酶的抑制活性以及增强血清中酶的活性。

2.2.2 半乳糖胺所致的肝损伤 通过研究发现，水飞蓟素能够减少中等剂量造成的大鼠血清中酶水平的升高；还能够降低细胞和亚细胞结构中的组织学和超微结构损伤[12]。

2.2.4 硫代乙酰胺所致的肝损伤 给大鼠注射高硫代乙酰胺后，导致肝细胞胞状组织变性，这种状况与人的肝硬化相似，同时还伴随有结节的形成和肝实质细胞的坏死[13]。注射水飞蓟素后可以提高动物的存活率，增强血清中酶的活性[14]。

2.2.5 酒精所造成的肝损伤 给实验动物给予大量酒精后能使过氧化物、羟基自由基和过氧化氢等活性氧大量聚集，导致蛋白质和DNA发生氧化作用，产生脂质过氧化反应[25]。当给予动物大剂量的酒精造成其肝损伤后，用水飞蓟素治疗能够明显改善肝损伤状态[16]。

以上研究表明，水飞蓟素不仅可以治疗肝脏紊乱，还可以预防多种毒性物质导致的脂质过氧化反应。

2.3 降血脂作用

水飞蓟素具有调整和促进脂蛋白代谢的作用。水飞蓟素主要是对高血脂大鼠有此作用，对于正常大鼠，给予水飞蓟宾后并不能影响血清中胆固醇的水平[17]。水飞蓟素及其多酚类成分的降血脂作用主要表现在降低高血脂大鼠肝脏和血浆中的胆固醇水平[18-19]。

2.4 抗癌活性

近年来研究发现，水飞蓟素对于以下几种癌症均具有良好的抑制作用，比如：皮肤癌[20]、乳腺癌[21]、宫颈癌[22]、前列腺癌[23]和肾癌等。

2.4.1 皮肤癌 水飞蓟宾对于光化性角化病、表皮样瘤(A431细胞系)、基细胞和鳞状细胞癌均具有一定抑制作用。对于携带皮肤乳头状瘤的光化性角化病致癌敏感因子小鼠，给予水飞蓟素后发现其能够显著抑制肿瘤的生长[24]。对于EFG-过表达的皮肤癌细胞系(A431)，水飞蓟宾能够延长细胞周期的G2期，其抑制DNA的合成和细胞的增长呈剂量依赖性，抑制配体诱导的EGF受体活化，还能抑制EFG受体激酶的活性。与此相反的是，对于UV诱导的皮肤癌的SKH-1无毛小鼠饲喂水飞蓟素以后，发现其能够显著提高MAPK激酶的活性，同时提高荧光-ERK1/2、JNK1/2和p38激酶的水平。未受肿瘤侵袭的皮肤，3种MAPK激酶的水平表达均下降[25]。

2.4.2 乳腺癌 关于水飞蓟宾制剂对乳腺癌发挥疗效的报道较少。一些研究发现水飞蓟素和水飞蓟宾抑制乳腺癌细胞DNA合成和细胞的增殖作用呈时间依赖性[26]。水飞蓟宾对于MCF-7侵袭的抑制作用是通过抑制PMA诱导MMP-9分泌和转移酶活性来实现的[27]。

2.4.3 肺癌 水飞蓟宾具有抑制(SCLC) SHP-77和(NSCLC) A-549细胞的生长以及加速这些细胞凋亡的作用。水飞蓟宾是通过抑制MMPs介导的细胞侵袭以及PI3K-Akt和MAPK信号通路的尿激酶纤维蛋白酶原激活剂来实现的[28]。水飞蓟宾通过减少细胞增殖、调节细胞周期表达蛋白和抑制血管生长因子以及肿瘤促酶的作用来达到抑制肿瘤生长的作用[29]。

2.4.4 肾癌 水飞蓟宾在体内和体外均具有抑制肾癌细胞增殖的作用。水飞蓟宾在较低浓度(2～40μM)时对于SN12K1 RCC细胞具有抑制其DNA合成的作用，在较高浓度(80～200μM)时则具有加速细胞凋亡的作用[30]。水飞蓟宾对于RCC体内研究是通过对正常的动物移植RCC得到的模型进行，与对照组进行对比研究发现水飞蓟宾处理组的动物，其肿瘤的重量、容积均降低[31]。

2.4.5 膀胱癌 水飞蓟宾对于膀胱癌的治疗效果非常显著。在对人膀胱移行细胞乳头状瘤RT-4进行研究时发现，水飞蓟宾能够减少存活素中的蛋白质和mRNA水平。水飞蓟宾同时还能够加速RT4细胞的凋亡速度[32]。后续研究发现水飞蓟宾加速RT4细胞的凋亡是通过内在和外在两种途径实现。研究发现水飞蓟宾通过对线粒体的透化、细胞色素C的释放以及细胞周期蛋白激酶抑制剂的分裂等作用来激活p53和caspase-2[33]。通过对TCC细胞进行研究发现水飞蓟宾诱导的细胞周期停滞以及凋亡是与CDKI-CDK细胞周期蛋白串联的调节作用和半胱天冬酶以及RARP的清除作用实现[34]。

2.4.6 前列腺癌 研究发现水飞蓟宾对PC-3细胞的作用是通过过表达一种胰岛素样生长因子调节蛋白IGFBP-3，这种蛋白通过抑制IGF-I对PC-3细胞发挥作用[35]。后续的研究发现，水飞蓟宾对PC-3模型小鼠的作用主要是抑制肿瘤的生长。水飞蓟素和水飞蓟宾均具有抑制雄性激素-受激细胞增殖和PSA细胞的分泌作用，人腺体激肽释放酶，亲免蛋白，FKBP51等作用[36]。

2.5 抗炎作用

水飞蓟素的抗炎作用是通过稳定肥大细胞，抑制中性白细胞移形，抑制Kuppefer细胞和抑制白细胞三烯以及抑制5-脂氧合酶，抑制前列腺素的生成等活性实现[37]。水飞蓟素具有抑制巨噬细胞中NO和诱导型一氧化氮合酶的产生，这些作用是通过抑制NF-κB转录因子产生来实现的。NO在多种炎症疾病的发生中都发挥着主要作用。Kang等[38]进一步研究了水飞蓟素的抗炎作用机理，发现水飞蓟素具有抑制脂多糖诱导的败血症和炎症介质基因表达的作用，比如白介素-1β和前列腺素E2。上述研究结果表明，水飞蓟素可以作为一种治疗急性炎症的潜在药物。

2.5 其他作用

近年来各国学者对水飞蓟素用于神经变性和神经毒性方面的治疗研究关注度越来越高。Wang等[39]研究发现水飞蓟素的神经保护作用是通过对抗脂多糖诱导的中脑混合性神经元细胞的神经毒性实现。学者研究发现脱氢水飞蓟宾在体外具有抗疟活性，水飞蓟素的衍生物已经制成相关药物用于延缓恶性疟原虫在全球蔓延[40]。此外还有学者研究发现水飞蓟素具有显著的抗衰老作用。

3 结语

对于水飞蓟的化学成分研究发现，水飞蓟中的主要化学成分为黄酮木脂素类、黄酮类和脂肪酸类化合物，此外还含有三萜类和多糖类化合物。而水飞蓟的化学成分研究主要是对其成熟果实的研究，所以有必要对水飞蓟的化学成分进行系统深入的研究，以发现新的活性物质。

药理学研究表明水飞蓟素类化合物是水飞蓟中的主要活性成分。水飞蓟素类成分具有良好的抗炎、抗氧化、保肝、降血脂、抗癌以及神经保护等作用。现代主要应用于肝胆系统疾病的治疗。对水飞蓟降血脂活性的研究相对较少，其活性部位及成分尚不明确，因此，有必要对水飞蓟的降血脂活性进行药理学研究，扩大水飞蓟的临床应用范围。

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(责任编辑：余 婷)

Progress in the Chemical Composition and Pharmacological Activity ofSilybumMarianum

Ma Xinghai

(Jiaozuo People's Hospital of Henan Province,Department of pharmacy,Jiaozuo 454150,China)

Systematical review of chemical constituents and pharmacological activity research reports of Silybum marianum in recent years,summarizes its progress in chemical constituents and pharmacological activity.Disclosed the material basis of milk thistle antioxidant,hepatoprotective,anti-inflammatory,anti-cancer,lowering blood lipid and other pharmacological effects.

Silybummarianum;Chemical Composition;Pharmacological Activity；Flavonoid

2015-05-18

R284

A

1673-2197(2015)19-0062-04

10.11954/ytctyy.201519025