非酒精性脂肪肝治疗进展

黄婷婷，周玉荣，张向君，刘沙沙(综述)，殷晶晶，王加林※(审校)

(1.蚌埠医学院研究生部，安徽 蚌埠 233000； 2.解放军第八二医院内分泌科，江苏 淮安 223001)



非酒精性脂肪肝治疗进展

黄婷婷1,2△，周玉荣1,2△，张向君1，刘沙沙1,2△(综述)，殷晶晶2，王加林2※(审校)

(1.蚌埠医学院研究生部，安徽 蚌埠 233000； 2.解放军第八二医院内分泌科，江苏 淮安 223001)

摘要：非酒精性脂肪肝(NAFLD)是西方国家最常见肝病，在我国的发病率日益上升，且呈低龄化趋势。胰岛素抵抗在NAFLD的发生发展中起关键作用。目前暂无批准治疗NAFLD的药物，但许多治疗方法是有益的。生活方式改变仍是治疗NAFLD的基础。体质量减轻可改善肝脂肪变性，且体质量减轻10%甚至可以改善脂肪肝炎。此外，常用的胰岛素增敏剂、抗氧化剂和调脂抗炎药物同样是治疗NAFLD比较有前景的药物。肠促胰岛素疗法有可能改善肥胖和糖尿病的肝脂肪变性。由此研发的新型糖尿病治疗药物胰高血糖素样肽1类似物相对于NAFLD传统治疗手段表现出了更广阔的潜在价值。同时，减重手术的不断发展，对治疗NAFLD合并病态肥胖患者具有独特的临床意义。

关键词:非酒精性脂肪肝；胰高糖素样肽1；减重手术

非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是除外酒精和其他明确损肝因素所致的以肝实质细胞脂肪堆积为主要特征的一系列疾病。随着生活水平的提高及饮食结构的改变，NAFLD的发病率逐年提高，在我国已成为仅次于病毒性肝炎的第二大慢性肝病。NAFLD与肥胖、2型糖尿病和胰岛素抵抗等因素密切相关，是代谢综合征在肝脏的表现。近年，NAFLD的治疗研究已成为脂肪肝研究领域的热点之一，并取得了一些进展。现就NAFLD的治疗进展综述如下。

1生活方式改变

生活方式改变是治疗NAFLD的基础，不仅NAFLD有所改善，代谢综合征、2型糖尿病和心血管疾病风险也得以减轻。

肥胖是NAFLD的一个最主要危险因素，一定程度的体质量减轻可改善肝的脂肪变性和异常转氨酶水平。Lazo等[1]的糖尿病健康行动的研究中，纳入96例体质指数≥25 kg/m2的超重或肥胖2型糖尿病患者，随机予以强化生活方式干预或糖尿病治疗和教育，通过磁共振氢波谱成像评价肝脏脂肪含量，随访12个月。结果显示强化生活方式干预组体质量减低明显高于糖尿病治疗和教育组(-8.5% 比-0.05%，P<0.01)，且以强化生活方式干预组肝脏脂肪变性比率与糖尿病治疗和教育组相比也有明显降低(-50.8%比-22.8%，P=0.04)。此外，在Promrat等[2]的临床随机对照试验同样发现，强化生活方式干预组比糖尿病治疗和教育组体质量降低显著(-9.3% 比-0.2%，P<0.01)，并进一步观察到与未达到的参与者相比，体质量减轻达7%者肝脏脂肪变性、小叶炎症、肝细胞气球样变和NAFLD活动度积分均明显改善。

然而，快速减肥可能导致肝脏炎症和纤维化增加。一项前瞻性研究显示[3]，41例病态肥胖的NAFLD患者，采用非常低热量的饮食干预。8周期间，体质量下降平均超过34 kg，其中24%的患者出现了轻微的炎症或门静脉纤维化。因此，NAFLD患者应警惕快速的体质量减轻。

2他汀类药物

NAFLD与血脂密切相关，且具有很高的心血管疾病风险。他汀类作为心脑血管病的预防药物，可显著降低心脑血管疾病的发病率和病死率，然而，目前尚不清楚对NAFLD患者是否安全有效，特别当转氨酶升高时。Foster等[4]心脏研究表明，阿托伐他汀结合维生素C和E可有效降低肝脂肪变性发生率。希腊阿托伐他汀和冠状动脉粥样硬化性心脏病评估研究中[5]， 227例中度肝功能异常NAFLD患者，应用他汀类药物治疗(24 mg/d)后，肝功能明显改善，心血管事件发生率显著降低，且不增加肝脏相关的不良反应。目前尚不清楚这种效果是由于他汀类药物治疗还是由于改变饮食引起体质量减轻所致。然而，他汀类药物的抗炎和抗氧化性能已经被提出作为了好转机制，可降低非酒精性脂肪肝炎(non-alcoholic steatohepatitis,NASH)患者血浆中多个细胞因子水平，包括肿瘤坏死因子α、白细胞介素6和C反应蛋白。

研究证实辛伐他汀在肝脏疾病中使用是安全的，且没有证据表明与其他肝脏疾病的患者相比，NAFLD肝损的风险增加[6-7]。且研究认为他汀类药物对所有人均是安全的，这符合当前的指南推荐使用他汀类药物治疗NAFLD和NASH患者[8]。

3噻唑烷二酮

噻唑烷二酮类(thiazolidinediones，TZDs)是过氧化物酶体增殖物活化受体γ(peroxisome proliferator-activated receptor-γ，PPAR-γ)激动剂可通过肝脏等组织的PPAR-γ激活，增加胰岛素敏感性。一个早期的非随机性试验显示[9]，22个活检证实NASH患者(其中50%为糖耐量受损或糖尿病)接受罗格列酮(4 mg，每日2次)治疗48周，肝组织活检证明肝细胞炎症和纤维化改善。然而，67%的患者体质量增加，平均增长7.3%。最近的一项荟萃分析显示，除了改善纤维化，TZDs可显著降低肝脂肪变性、炎症和肝细胞气球样变[10]。

然而，长期使用TZDs的安全性(心力衰竭、骨质疏松和膀胱癌)存在很多争论。美国食品和药物管理局(food and drug administration，FDA)建议，避免对有膀胱癌病史患者使用TZDs。美国胃肠病学会和美国胃肠病协会推荐NASH患者使用TZDs[8]，但需更多的研究来评估药物疗效和长期使用的安全性。

4胰高糖素样肽1

胰高糖素样肽1(glucagon-like peptide1，GLP-1)是一种食物刺激小肠L细胞分泌的肠促胰素。研究发现，GLP-1可降低肥胖状态下NAFLD的肝脂肪含量，改善肝脏组织学和转氨酶水平[11]。2006年，Ding等[12]的一项开创性研究证明，GLP-1直接作用于肝脏表明GLP-1受体通过上调过氧化物体增殖活化受体和酰基辅酶A氧化酶的表达，降低脂质合成相关因子的水平。同时，环磷酸腺苷及脂肪酸氧化的相关基因表达显著上调，提示GLP-1可能通过抑制脂肪酸从头合成和增加脂肪酸β氧化对肝细胞的脂质代谢起直接的作用。随后，Mells等[13]发现，高果糖反式脂肪饮食喂养的C57BL/6J小鼠出现明显的肝脏胰岛素抵抗，而GLP-1受体激动剂利拉鲁肽能减少内脏脂肪和肝脏质量，改善高血压减轻心脏肥大。同时，利拉鲁肽治疗后，小鼠肝内的脂肪酸结合蛋白乙酰辅酶A氧化酶Ⅱ、超长链脂肪酸辅酶A脱氢酶及微粒体三酰甘油转运蛋白均显著增加。另有动物研究证明，利拉鲁肽可降低脂肪生成相关基因——乙酰辅酶A羧化酶和脂肪酸合酶的表达[14]。据此推测，GLP-1可改善胰岛素敏感性，并通过增加脂质转运、脂质氧化等多种机制减少肝内的脂质聚积。

内质网应激在NAFLD进一步恶化的过程中起非常重要的作用，而自噬被证明对内质网应激诱导的细胞凋亡有一定的保护作用[15]。近年已证实，免疫球蛋白结合蛋白、葡萄糖调节蛋白78过表达可增加内质网的折叠能力，而C/EBP同源蛋白(C/EBP homologous protein，CHOP)高表达可下调PPAR-γ表达，进而脂肪酸β氧化分解减少，肝脏内脂质沉积。Sharma等[15]发现，Exendin 4可减轻脂肪酸诱导的肝细胞脂肪变性。进一步机制探讨发现，Exendin 4处理后，肝细胞葡萄糖调节蛋白78表达上调， CHOP表达下调，而自噬相关标志物Beclin-1、LC3B-Ⅱ水平下降，提示GLP-1通过减轻内质网应激及加强自噬，从而阻止NAFLD的进展。

目前认为，细胞因子在NAFLD发生及进展中起重要作用。研究表明，核因子κB、肿瘤坏死因子α、转化生长因子β1在NAFLD发病中起重要作用。Zhang等[14]用高脂饮食喂养脂联素及载脂蛋白E基因敲除的小鼠，形成胰岛素抵抗和NAFLD，利拉鲁肽(1 mg/kg，每日2次)干预8周，采用组织学检查、反转录聚合酶链反应、蛋白印迹等方法检测，结果显示，炎性因子肿瘤坏死因子α、核因子κB和脂肪合成相关基因表达降低。冯文焕等[16]的实验也证实，Exenatide通过减少高脂诱导NAFLD大鼠肝脏肿瘤坏死因子α、转化生长因子β1、核因子κB表达改善NAFLD。

Ohki等[17]纳入82例合并2型糖尿病的NAFLD患者，分为3组(利那鲁肽组、西格列汀组、吡格列酮组，治疗超过6个月)，发现利那鲁肽组丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、血糖、糖化血红蛋白水平均有改善，体质量明显减轻(81.8 kg 比78.0 kg，P<0.01)，天冬氨酸转氨酶-血小板比值指数显著减低(0.73比 0.49，P<0.01)，说明利那鲁肽不仅可治疗2型糖尿病、减轻体质量，也可改善NAFLD肝脏炎症和纤维化。文献报道，59岁的2型糖尿病患者单独使用二甲双胍血糖控制很差，采用二甲双胍联合Exenatide治疗44周，肝内脂肪含量由15.8%降至4.3%，肝酶也显著下降[18]。由此可推断，GLP-1受体激动剂可能被应用于NAFLD的临床治疗。

5维生素E

维生素E是一种抗氧化剂，其机制认为是减少NASH患者肝细胞氧化应激。Sanyal等[19]的一项前瞻性、随机、双盲、双模拟安慰剂对照临床试验，选取247例经活检证实NASH的非糖尿病成人，天然维生素E治疗96周(800 U/d)，发现与安慰剂相比，维生素E可降低转氨酶水平，并伴有肝脏组织学的改善，且维生素E在试验中具有良好的耐受性。最近，Lavine等[20]一项试验证明，维生素E对儿童和青少年的NAFLD有益。维生素E的有效性尚未在NASH合并糖尿病或NASH相关肝硬化患者中评估。

然而，维生素E补充剂是否可能增加病死率仍是有争议的。尽管早期的一些荟萃分析表明，维生素E补充剂可能增加全因病死率，后续研究未能证明病死率增加。总之，维生素E是推荐的，其价格低廉、不良反应小，且临床试验证实在非糖尿病的NASH患者中是有益的[19]。但它的长期使用和在2型糖尿病患者中的价值有待确定。

6减重手术

NAFLD常合并病态肥胖，减轻体质量是NAFLD重要的治疗方法。然而，长期生活方式改变依赖性差，药物治疗效果有限，减重手术成为潜在的治疗NAFLD方法。Weiner[21]的一项回顾性队列研究，284例病态肥胖患者，94%活检证实NAFLD，其中包含12例肝纤维化，行减重手术(胃旁路术、可调节胃束带术或十二指肠改道术)后(18.6±8.3)个月行肝组织活检，82.8%NAFLD完全缓解，13.8%轻度肝脂肪变性。Barker等[22]同样证明减重手术后，NAFLD患者肝脏脂肪变性、炎症及纤维化改善或完全缓解。Mathurin等[23]前瞻性研究发现，减重手术1年后和5年后肝脏脂肪变性和空泡样变与术前比有显著改善，而减重术后1年和5年肝脏组织学差异无统计学意义。该研究同时发现，肝脏组织学的改善和胰岛素抵抗的缓解程度密切相关。综上所述，对于那些病态肥胖的患者，减重手术是有效的，并可减低肥胖相关疾病的发病率和病死率。然而，目前缺乏大量随机对照试验或其他高质量的临床研究最终确定NAFLD患者减重手术的利弊。但至少证明，减重手术不是NAFLD或NASH肥胖患者的禁忌。

7其他药物

目前，发现一些新的改善NAFLD药物，包括胰岛素增敏剂如白藜芦醇、维甲酰酚胺、法尼酯衍生物X受体拮抗剂；或新的腺苷酸活化蛋白激酶激活物(如奥替普拉)；其他方法包括抗菌药利福昔明恢复正常肠道菌群(肥胖患者肠道微生物群改变，可能导致肝脏胰岛素抵抗和NAFLD)；或使用保肝药物例如水飞蓟素。最近FDA已经通过了用于减肥且对NAFLD有效的两个新的药物，氯卡色林[24]和芬特明、托吡酯新复方制剂[25]。

8结语

在过去的几十年，NAFLD的药物治疗获得了许多成就，然而，这些治疗多处于探索阶段，临床上尚无公认的特效治疗手段，也没有任何药物可以代替生活方式改变。很明显，除了体质量减少，运动本身是减轻脂肪变性的一个独立因素。在临床工作中，应强调NAFLD患者坚持定期中等强度锻炼。对于NAFLD的治疗，应注意早期筛查，管理相关代谢危险因素，如葡萄糖代谢异常、肥胖、血脂紊乱等；指导患者合理的生活方式，配合相关药物治疗，改善胰岛素敏感性。针对那些合并病态肥胖患者，如果长期生活方式的改变和药物治疗没有获得成功，减重手术将是最好的选择。NAFLD治疗未来发展的重点应该放在细胞、动物模型实验，人类临床以及影响脂质代谢、氧化应激、炎症通路的药物的研究。

参考文献

[1]Lazo M,Solga S,Horska A,etal.Effect of a 12-month intensive lifestyle intervention on hepatic steatosis in adults with type 2 diabetes[J].Diabetes Care,2010,33(10):2156-2163.

[2]Promrat K,Kleiner D,Niemeier H,etal.Randomized controlled trial testing the effects of weight loss on nonalcoholic steatohepa-titis[J].Hepatology,2010,51(1):121-129.

[3]Andersen T,Gluud C,Franzmann MB,etal.Hepatic effects of dietary weight loss in morbidly obese subjects[J].J Hepatol,1991,12(2):224-229.

[4]Foster T,Budoff MJ,Saab S,etal.Atorvastatin and antioxidants for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease:the St Francis Heart Study randomized clinical trial[J].Am J Gastroenterol,2011,106(1):71-77.

[5]Athyros VG,Tziomalos K,Gossios TD,etal.Safety and efficacy of long-term sta tin treatment for cardiovascular events in patients with coronary heart disease and abnormal liver tests in the Greek Atorvastatin and Coronary Heart Disease Evaluation (GREACE) Study:a post-hoc analysis[J].Lancet,2010,376(9756):1916-1922.

[6]Chalasani N.Statins and hepatotoxicity:focus on patients with fatty liver[J].Hepatology,2005,41(4):690-695.

[7]Browning JD.Statins and hepatic steatosis:perspectives from the Dallas Heart Study[J].Hepatology,2006,44(2):466-471.

[8]Chalasani N,Younossi Z,Lavine JE,etal.The diagnosis and management of non- alcoholic fatty liver disease:practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases,American College of Gastroenterology,and the Ame rican Gastroenterological ssociation[J].Hepatology,2012,55(6):2005-2023.

[9]Neuschwander-Tetri BA,Brunt EM,Wehmeier KR,etal.Improved nonalcoholic steato hepatitis after 48 weeks of treatment with the PPAR-gamma ligand rosiglitazone[J].Hepatology,2003,38(4):1008-1017.

[10]Boettcher E,Csako G,Pucino F,etal.Meta-analysis:pioglitazone improves liver histology and fibrosis in patients with non-alcoholic steatohepatitis[J].Aliment Pharmacol Ther,2012,35(1):66-75.

[11]Gupta NA,Kolachala VL,Jiang R,etal.The glucagon-like peptide-1 receptor agonist Exendin 4 has a protective role in ischemic injury of lean and steatotic liver by inhibiting cell death and stimulating lipolysis[J].Am J Pathol,2012,181(5):1693-1701.

[12]Ding X,Saxena NK,Lin S,etal.Exendin-4,a Glucagon-Like Protein-1 (GLP-1) Receptor Agonist,Reverses Hepatic Steatosis in ob/ob Mice[J].Hepatology,2006,43(1):173-181.

[13]Mells JE,Fu PP,Sharma S,etal.Glp-1 analog,liraglutide,ameliorates hepatic steatosis and cardiac hypertrophy in C57BL/6J mice fed a Western diet[J].Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol,2012,302(2):G225-235.

[14]Zhang L,Yang M,Ren H.etal.GLP-1 analogue prevents NAFLD in ApoE KO mice with diet and Acrp30 knockdown by inhibiting c-JNK[J].Liver Int,2013,33(5):794-804.

[15]Sharma S,Mells JE,Fu PP,etal.GLP-1 analogs reduce hepatocyte steatosis and improve survival by enhancing the unfolded protein response and promoting macroautophagy[J].PLoS One,2011,6(9):e25269.

[16]冯文焕,袁雪雯,童国玉,等.艾塞那肽对非酒精性脂肪肝大鼠肝脏NF-κB、TNF-α、TGF-β1表达的影响[J].中国糖尿病杂志,2012,20(10):771-773.

[17]Ohki T,Isogawa A,Iwamoto M,etal.The effectiveness of liraglutide in nonalcoholic fatty liver disease patients with type 2 diabetes mellitus compared to sitagliptin and pioglitazone[J].Scientific World Journal,2012,2012:496453.

[18]Tushuizen ME,Bunck MC,Pouwels PJ,etal.Incretin mimetics as a novel therapeutic option for hepatic steatosis[J].Liver Int,2006,26(8):1015-1017.

[19]Sanyal AJ,Chalasani N,Kowdley KV,etal.Pioglitazone,vitamin E,or placebo for nonalcoholic steatohepatitis[J].N Engl J Med,2010,362(18):1675-1685.

[20]Lavine JE,Schwimmer JB,Van Natta ML,etal.Effect of vitamin E or metformin for treatment of nonalcoholic fatty liver disease in children and adolescents:the TONIC randomized controlled trial[J].JAMA,2011,305(16):1659-1668.

[21]Weiner RA.Surgical treatment of non-alcoholic steatohepatitis and non-alcoholic fatty liver disease[J].Dig Dis,2010,28(1):274-279.

[22]Barker KB,Palekar NA,Bowers SP,etal.Non-alcoholic steatohepatitis:effect of Roux-en-Y gastric bypass surgery[J].Am J Gastroenterol,2006,101(2):368-273.

[23]Mathurin P,Hollebecque A,Arnalsteen L,etal.Prospective study of the long-term effects of bariatric surgery on liver injury in patients without advanced disease[J].Gastroenterology,2009,137(2):532-540.

[24]O′Neil PM,Smith SR,Weissman NJ,etal.Randomized placebo-controlled clinical trial of lorcaserin for weight loss in type 2 diabetes mellitus:the BLOOM-DM study[J].Obesity (Silver Spring),2012,20(7):1426-1436.

[25]Gadde KM,Allison DB,Ryan DH,etal.Effects of low-dose,controlled-release,phentermine plus topiramate combination on weight and associated comorbidities in overweight and obese adults (CONQUER):a randomised,placebo-controlled,phase 3 trial[J].Lancet,2011,377(9774):1341-1352.

Advances in the Treatment for Nonalcoholic Fatty Liver Disease

HUANGTing-ting1,2,ZHOUYu-rong1,2,ZHANGXiang-jun1,LIUSha-sha1,2,YINJing-jing2,WANGJia-lin2.

(1.DepartmentofGraduate,BengbuMedicalCollege，Bengbu233000,China; 2.DepartmentofEndocrinology,the82ndHospitalofChinesePeoples′LiberationArmy,Huai′an223001,China)

Abstract:Nonalcoholic fatty liver disease(NAFLD) is the most common liver disease in western world.Its incidence is increasing rapidly in China and is showing a trend in younger ages.Insulin resistance is believed to play a crucial role in the pathogenesis of NAFLD.Despite that there is currently no approved drug therapy for NAFLD, many approaches appear to be beneficial.Life style changes remains the cornerstone of treatment for NAFLD.Weight loss can improve hepatic steatosis,and 10% of weight loss may even improve fatty hepatitis.In addition,insulin sensitizers,antioxidants,lipid regulating and anti-inflammatory agents also show promising effects.The new preclinical tests show that the therapy based on incretin may improve the obesity,diabetes,and fatty degeneration of liver.Glucagan-Like peptide 1 analogues developed to treat diabetes show potential value in the treatment for NAFLD compared with the traditional treatment.At the same time,the continuous development of bariatric operation displays unique clinical significance in treating patients with NAFLD complicated by morbidly obese.

Key words:Nonalcoholic fatty liver disease; Glucagon-like peptide 1; Bariatric surgery

收稿日期：2013-12-30修回日期：2014-10-26编辑：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.08.024

中图分类号：R589.2;R452

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)08-1406-04