双歧杆菌与2型糖尿病的关系

朱寅荣(综述),李郑芳(审校)

(昆明医科大学第二附属医院内分泌科，昆明 650000)

双歧杆菌与2型糖尿病的关系

朱寅荣△(综述),李郑芳※(审校)

(昆明医科大学第二附属医院内分泌科，昆明 650000)

摘要：2型糖尿病已经成为严重危害人类健康的全球性疾病，但这并不能完全归因于人类基因组及饮食习惯、生活方式的改变，肠道菌群在糖尿病的发生、发展中也发挥着重要作用。肠道菌群与宿主代谢及免疫之间有着复杂的双向作用，肠道菌群的改变可以导致肥胖、胰岛素抵抗、代谢性内毒素血症、肠道渗透压改变，从而促进糖尿病的发生、发展。而双歧杆菌属作为肠道菌群中一种主要的益生菌，在2型糖尿病的发生、发展中所起的作用不容小视。

关键词：2型糖尿病；双歧杆菌；代谢性内毒素血症

2型糖尿病是一种与基因及环境相关的受多因素影响的内分泌代谢性疾病。研究显示，肠道菌群能影响机体能量平衡及代谢、脂质代谢、免疫及内分泌，与肥胖、2型糖尿病等代谢疾病密切相关[1]。宿主的健康状况及饮食影响着肠道菌群的组成，相反的，不同的肠道菌群组成也影响着宿主代谢及健康[2]。其中双歧杆菌作为人体肠道菌群中的优势菌属之一，也是最常见的益生菌，其发挥一定的作用。现就双歧杆菌与2型糖尿病的关系进行综述。

1双歧杆菌概述

人体肠道中生存着大约1800个属，至少40 000 种细菌，其数量多达1014个。随着科学技术的发展，被人类所识别的菌种已超过1250个[3]，其中双歧杆菌属属于放线菌门，约有9个菌种30个左右亚种，来源于人的双歧菌亚种主要有青春双歧杆菌、角双歧杆菌、两歧双歧杆菌、短双歧杆菌、链状双歧杆菌、齿双歧杆菌、高卢双歧杆菌、 长双歧杆菌、婴儿双歧杆菌、假小链双歧杆菌、星形双歧杆菌，占全部已分离到活菌的1/4左右[4]。双歧杆菌分布于从口腔到小肠的整个消化道，为厌氧菌，在肠道不同节段内的分布和数量不完全相同，在小肠，双歧杆菌与乳酸杆菌一起，在肠腔深层，紧贴肠壁黏膜表面，与黏膜上皮细胞黏连形成细菌生物膜，形成生物保护屏障，同时能降低肠道pH值及氧化还原电位，防止致病菌及病毒的定植及入侵。机体处于不同生理状态、不同的年龄阶段，肠道双歧杆菌属的数量、结构也发生着变化。双歧杆菌是婴幼儿时期最主要的肠道菌群，在母乳喂养的健康婴儿肠道，双歧杆菌几乎占总肠道菌群的80%[5]，随着年龄的增长、免疫系统的衰退，双歧杆菌数量及种属多样性减少。研究显示，百岁老人的肠道中双歧杆菌数量与健康成年人相似[6]，可见双歧杆菌作为人体肠道菌群中的优势菌属，也是最常见的益生菌，对维持肠道菌群与宿主之间相互作用的稳定发挥着重要的作用，其数量的改变可影响整个肠道菌群及肠道微生态平衡，从而影响宿主的健康状态。

22型糖尿病肠道双歧杆菌的变化

肠道菌群与2型糖尿病的发生密切相关，健康人群、肥胖者、2型糖尿病患者都有不同的菌群结构。其中，与健康人群相比，双歧杆菌数量减少是2型糖尿病患者肠道菌群改变的一个重要特征。Lê等[7]在广州选取50例2型糖尿病患者作为试验组，30例正常人作为对照组，进行粪便菌群分析，结果显示，2型糖尿病患者肠道菌群特征为双歧杆菌属总量明显减少，而乳酸菌含量明显增加。而在对实验结果进行聚类分析后发现，49例糖尿病患者均被归到了以高乳杆菌及低双歧杆菌为特征的一簇群，特异度为97%。而Wu等[8]研究也显示，与健康人群相比，2型糖尿病患者肠道双歧杆菌属减少。另一方面，2型糖尿病患者相互之间双歧杆菌属相似性降低，然而双歧杆菌属多样性并未受影响。由此推测，2型糖尿病导致双歧杆菌总数发生变化，但并非会影响每种菌种。虽然肠道菌群受到年龄、饮食习惯、生活环境、抗生素使用等多因素的影响，但国内外对于2型糖尿病患者肠道双歧杆菌数量变化研究结果较为一致，可见双歧杆菌属总数趋于减少是2型糖尿病患者重要的肠道菌群特点。

3双歧杆菌在2型糖尿病发生与发展中扮演的角色

随着越来越多的研究显示，2型糖尿病患者肠道双歧杆菌的数量发生改变，双歧杆菌在2型糖尿病发生、发展中所扮演的角色也越来越受到关注。

3.12型糖尿病与慢性低度炎症近年来，人们逐渐认识到免疫系统在代谢性疾病中扮演着重要的角色。研究发现2型糖尿病、肥胖患者长期处于慢性低度炎症状态，这种炎症状态诱导及促进了疾病的发生、发展[9]。而肠道微生物的产物脂多糖，被认为是引起低水平炎症的分子起源[10]。研究显示，肥胖及2型糖尿病患者，其肠道菌群发生改变，导致血液及组织中的脂多糖水平升高，其浓度为正常人的2～3倍，但明显低于败血症时的水平，被称为“代谢性内毒素血症”[11]。脂多糖被认为是连接肠道菌群、内毒素血症及慢性炎症的关键，是导致肥胖及糖尿病的重要机制[10]。

脂多糖是存在于革兰阴性细菌外膜的一种内毒素，细菌破解后被释放，进入血循环后，与单核巨噬细胞、肝细胞、脂肪细胞和骨骼肌细胞上的CD14-Toll样受体结合[12]，激活机体固有免疫系统，启动炎症反应，促炎性细胞因子(如肿瘤坏死因子α、干扰素β、白细胞介素1、白细胞介素6、白细胞介素12)增多，引起机体局部或全身的一系列非特异性炎症反应，从而干扰胰岛素信号转导，引起胰岛素抵抗，导致肥胖及高胰岛素血症[13]。且脂多糖水平与人体肌细胞的胰岛素敏感性呈负相关[14]。正常情况下，肠道上皮作为保护屏障，可以有效防止脂多糖的转移。然而，高脂饮食导致肠道菌群改变，引起肠道渗透压增高[15]，长期高脂饮食后血中的脂多糖水平明显升高，引起一系列炎症级联反应，长期的低水平炎症会引起β细胞的破坏及凋亡[16]，肝脏对糖稳态的调节受损，肌肉组织对胰岛素的敏感性降低，从而促进2型糖尿病的发生、发展。

3.2双歧杆菌改善慢性低度炎症双歧杆菌作为肠道发挥积极作用的肠道菌群之一，能有效维护肠道屏障功能，减少细菌移位，在改善代谢性内毒素血症、低水平慢性炎症以及由此引起的一系列炎症级联反应中可能发挥着重要作用。

Cani等[17]研究发现，高脂饮食喂养小鼠14周，导致肠道菌群失调，肠道双歧杆菌数量减少，血脂多糖水平明显升高。继而通过补充寡糖制剂，使小鼠肠道双歧杆菌的数量恢复，能够降低血脂多糖及相关炎性标志物水平，改善高脂饮食介导的内毒素血症，且双歧杆菌的数量与脂多糖水平呈负相关。与此同时，小鼠葡萄糖耐量及葡萄糖依赖的胰岛素分泌功能得到明显改善。Amar等[18]也研究显示，在高糖饮食诱导的小鼠糖尿病初期，肠腔黏附的革兰阴性杆菌明显增多，并被肠腔黏膜树突细胞的吞噬，迁移到代谢活跃的脂肪组织及血液中，以活菌的状态诱导低水平炎症的发生。经过6周的双歧杆菌制剂治疗，不同部位小肠中大肠杆菌的数量明显减少，从而减少了细菌的黏膜附着和易位，有效逆转高脂饮食诱导的低水平炎症状态，改善葡萄糖耐受性和高胰岛素血症，提高胰岛素敏感性，说明双歧杆菌能通过阻止细菌的易位和黏附，进而有效地改善高脂膳食诱导的胰岛素抵抗和2型糖尿病。另外，Chen等[19]也发现补充青春双歧杆菌能够改善代谢综合征患者内脏脂肪的堆积以及提高胰岛素敏感性。由此可以推断，现代高脂饮食及活动减少的生活方式作为一种环境因素导致2型糖尿病的流行，而双歧杆菌可以抵抗高脂饮食带来的危害，对2型糖尿病的发生、发展带来有益的影响。

3.3双歧杆菌与肠道屏障功能通过补充双歧杆菌制剂改变菌群结构，提高肠道双歧杆菌数量，能够改善代谢性内毒素血症、减轻慢性炎症状态，其机制目前并不完全清楚。但越来越多的研究显示，双歧杆菌在维持正常的肠道屏障功能中扮演着重要的角色。Wu等[20]发现，通过口服补充双歧杆菌能稳定肠道微生态，能增强肠道屏障功能，从而减少细菌移位。同时，双歧杆菌为主的肠道菌群结构，能增加肠道短链脂肪酸(short chain fatty acid，SCFA)水平，营养肠道黏膜，使肠腔的黏膜层增厚，减少肠上皮细胞的凋亡，恢复小肠的完整性，维护正常的屏障功能[21]。同时，SCFA可以和肠道G蛋白偶联受体41、43结合，起到调节免疫、减少炎症反应、改善内毒素血症的作用[22]。另外，研究显示，恢复肠道双歧杆菌数量，能够刺激RegⅠ基因表达增加，同时增加胰岛素敏感性及改善代谢性内毒素血症[23]，而RegI被认为是细胞生长的调控因子，能够维持小肠的正常绒毛结构，在降低肠道渗透压、改善肠道屏障功能中起着重要作用。另外，益生菌的补充，能提高内源性胰高血糖素样肽2(glucagon-like peptide-2,GLP-2) 的水平[24]。GLP-2与肠的生长及适应性相关，能促进肠道细胞增殖，抑制细胞凋亡，促进绒毛生长，从而改善肠道屏障功能，而使用GLP-2拮抗剂后益生元的改善内毒素血症的作用消失。因此，通过增加肠道双歧杆菌，可以改善肠道屏障功能，减少肠道细菌移位、降低血脂多糖水平，起到改善代谢性内毒素血症的作用，从而影响2型糖尿病的发生、发展。

3.4双歧杆菌对2型糖尿病的其他影响双歧杆菌除了能够通过改善代谢性内毒素血症及炎症状态，影响2型糖尿病的发生、发展外，也有相关的研究显示，通过补充青春双歧杆菌，能够增加胰岛β细胞免疫组织化学Bel-2蛋白的表达，下调胰岛细胞凋亡因子Pax的表达，从而保护胰岛β细胞，避免凋亡的发生，降低胰岛内炎症反应，减少胰岛β细胞特异性破坏，明显减轻其胰岛的损伤程度，降低糖尿病的发病率[25]。此外，双歧杆菌的补充，可能间接刺激GLP-1的分泌：双歧杆菌的补充，能够增加肠道SCFA水平，而Yadav等[26]发现，SCFA 在肠道能刺激GLP-1的分泌。另外，Wall等[27]也发现，通过补充短双歧杆菌可以提高共轭亚麻酸在肠道、肝脏及脂肪的水平，同时有效增加共轭亚麻酸的主要生物活性物cis-9、trans-11的生成[28]，减少肿瘤坏死因子1、白细胞介素6等炎性因子产生。而有研究显示，共轭亚麻酸及其活性产物能刺激肠道L细胞分泌GLP-1[29]，从而起到抑制食欲、减轻体质量、改善糖代谢的作用。

4展望

2型糖尿病是与多病因、多危险因素相关的疾病，因此也需要多因子综合治疗策略。大量的细胞实验和动物实验结证实，益生菌具有预防和改善糖尿病及代谢综合征的能力。在人类全基因组项目的背景下,代谢组学和营养基因组学快速发，使益生菌作为天然食品补充剂和生物治疗药物的范围和未来前景不断扩大。通过基因工程和聚合酶链反应技术，以肠道菌群为靶向，适当地将益生菌应用在糖尿病、代谢综合征人群，将成为一种有发展潜力的治疗策略[30]。尽管双歧杆菌或其他肠道菌的抗糖尿病作用及机制仍未完全被阐明，但通过更多的对双歧杆菌等肠道菌与2型糖尿病相关性的研究，也许能为以肠道菌群为靶向的2型糖尿病的新的治疗策略提供更多有价值的依据。

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Bifidobacterium and Type 2 DiabetesZHUYin-rong，LIZheng-fang.(DepartmentofMetabolicDisesse,theSecondAffiliatedHospitalofKunmingMedicalUniversity,Kunming650000,China)

Abstract：Type 2 diabetes has become a global disease endangering human health seriously.Various studies have shown that this phenomenon could not be completely attributed to the changes in the human genome,nutritional habits,and lifestyle,since the intestinal flora also plays an important role.The gut microflora has complex and bidirectional relationship with host metabolism and immune function,altered gut microflora cause increased adiposity,insulin resistance,metabolic endotoxemia,and intestinal permeability,which then promotes the occurrence and development of type 2 diabetes.As one of the major probiotics,bifidobacterium is of great importance in the development of type 2 diabetes.

Key words：Type 2 diabetes； Bifidobacterium； Metabolic endotoxemia

收稿日期：2014-10-20修回日期：2015-01-04编辑：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.17.042

中图分类号：R587.1; Q939.93

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)17-3186-03