2型糖尿病患者糖尿病肾病与血脂紊乱的研究进展

高雨梅(综述)，康文娟(审校)

(1.山西医科大学研究生学院，太原 030000； 2.山西医科大学附属人民医院内分泌科，太原 030000)

2型糖尿病患者糖尿病肾病与血脂紊乱的研究进展

高雨梅1△(综述)，康文娟2※(审校)

(1.山西医科大学研究生学院，太原 030000； 2.山西医科大学附属人民医院内分泌科，太原 030000)

摘要：脂代谢紊乱在2型糖尿病和慢性肾脏疾病中有很高的患病率。血清高三酰甘油、高胆固醇可直接作用于肾小球血管内皮细胞、肾小球系膜细胞、肾小管细胞而损害肾脏；还可通过血清高胰岛素影响血管紧张素Ⅱ合成，使单核细胞和肾小球系膜细胞分泌转化生长因子β和肿瘤坏死因子α及其他炎性因子而间接损伤肾脏。及时检测糖尿病患者血脂蛋白水平有着重要的意义。

关键词：2型糖尿病；糖尿病肾病；血脂异常

糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病患者最主要的死亡原因，也是糖尿病危害性最大的一种微血管并发症。一直以来DN的早期诊断主要靠尿微量白蛋白检查，但近年来，许多研究者认为糖尿病早期肾脏病理改变较微量白蛋白出现更早，对DN早期诊断敏感指标存在着很大的争议。研究发现，血脂异常与DN之间存在着一定的相关性，血脂异常主要指三酰甘油(triglycerides，TG)、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)升高和高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)降低[1-4]。血脂代谢紊乱可通过直接或间接机制损害肾小球毛细血管、肾小管细胞和肾小球系膜细胞，进而促进DN的发生、发展。另外，DN患者由于胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)、肾功能下降等因素可使血脂水平进一步升高。现就2型糖尿病患者DN与血脂紊乱的研究进展进行综述。

1糖尿病肾脏疾病和DN

随着全球2型糖尿病及肥胖症患病的增加，在大多数国家，2型糖尿病已发展为慢性肾脏疾病(chronic kidney disease，CKD)和终末期肾脏疾病的主要原因[5]。肾小球硬化、肾小管肥大、肾小球系膜区细胞外基质(extracellular matrix，ECM)堆积、基膜增厚等是DN的主要病理变化。2014年，Hung等[6]发现肾小管纤维化也存在于DN。DN以尿微量白蛋白作为重要指标，但许多研究数据不支持这一观点，在DN发展过程中尿蛋白和肾脏功能损伤不是紧密联系的[7]。在NHANES Ⅲ(third national health and nutrition examination survey)调查中，有30%的无蛋白尿及视网膜病变的2型糖尿病患者的肾小球滤过率<60 mL/(min·1.73 m2)[8]。另有文献报道，无肾脏结构变化的DN占1/3，无肾小球病变的DN占1/3，只有约1/3的DN患者存在微量蛋白尿表现典型的肾小球变化[9]。尿蛋白阳性的2型糖尿病患者接受肾脏活检，有45%~57%的患者存在非糖尿病的肾脏损伤[10-11]。因此,仅以微量蛋白尿为标准不能预测肾小球损害的严重程度，应结合肾小球滤过率来综合评价。2014年，美国糖尿病协会与美国肾脏病基金会达成共识，认为肾小球滤过率<60 mL/(min·1.73 m2)或尿白蛋白/肌酐比值>30 mg/g持续超过3个月，且由糖尿病引起的慢性肾病就叫糖尿病肾脏疾病[12]。故DN应被糖尿病肾脏疾病所取代。

2脂蛋白在糖尿病、肾脏疾病的代谢特征

血浆脂蛋白由脂质和载脂蛋白组成。脂蛋白代谢异常包括脂质水平紊乱、脂蛋白结构畸形、脂蛋白组成和密度的异常[13]。IR在2型糖尿病的发病中起到关键的作用。2014年，彭聪[14]对5379例2型糖尿病住院患者进行慢性并发症流行病学调查，结果发现，糖尿病合并高脂血症患者占50.01%。糖尿病脂代谢紊乱主要表现为TG升高、HLD-C水平降低和LDL-C水平增加。IR存在的状态下，胰岛素抑制脂肪细胞内激素的敏感性，且TG脂肪酶活性能力下降，脂肪就会大量分解入血，引起血非酯化脂肪酸水平增高，IR继发高胰岛素血症可使肝脏合成TG增加[15]。HDL-C亚种(HDL2)水平的减少可能与肝脂肪酶活性增加有关[16]。

血脂异常也多见于CKD，在一项研究中，CKD患者较无该病患者易出现高TG血症和低HDL-C血症[17-18]。但是否糖尿病肾脏疾病患者较无糖尿病的CKD和有糖尿病无肾脏疾病患者血脂紊乱更严重，目前还不十分清楚。魏佳莉等[19]研究发现，2型DN患者血脂代谢的异常以TG升高为主，随病程进展伴LDL-C增高及HDL-C降低。然而，糖尿病与CKD有着不同的脂代谢机制，2型糖尿病主要以富含TG的脂蛋白合成增多为主，而无肾病综合征的CKD患者主要以富含TG的脂蛋白降解减少为主[20]。其机制可能与肾脏疾病蛋白尿的形成，使脂蛋白降解的相关酶流失有关。另外，慢性肾衰竭患者易发生低蛋白血症，Shearer等[21]研究发现，血管内皮细胞上的脂蛋白酯酶在低蛋白血症作用下减少，从而导致富含TG的乳糜微粒、极低密度脂蛋白胆固醇和LDL清除减慢。

3血脂对DN的影响

大量的观察性研究、基础试验及动物实验均发现高脂血症是DN的危险因素。张秀娟等[1]研究发现，合并高TG血症及高LDL-C血症的早期DN患者的尿微量白蛋白明显高于未患上述疾病者。乔淑玲[2]研究发现，高TG血症与糖化血红蛋白、肌酐、尿白蛋白排出率分别呈正相关，与内生肌酐清除率呈负相关。2013年，Chen等[3]对由平均总胆固醇为5.13 mmol/L 的1472例糖尿病肾脏疾病患者组成的队列和由平均总胆固醇5.02 mmol/L的1931例未合并糖尿病的CKD患者组成的CKD3～5期的队列进行研究均发现，高LDL-C和低LDL-C是终末期肾病及肾功能迅速恶化的高危险因素。2006年，陈卓雄和雷闽湘[4]诱导SD(sprague dawley)大鼠糖尿病，给予糖尿病SD大鼠和非糖尿病SD大鼠分别喂养正常饮食和高脂饮食16周，检测喂养16周后两组大鼠24 h尿白蛋白水平，并观察大鼠肾小球ECM的沉积；结果发现，高脂饮食喂养16周后糖尿病大鼠24 h尿白蛋白、血肌酐和尿素氮水平明显升高，肾小球ECM沉积在高脂饮食喂养的糖尿病大鼠中较明显，而非糖尿病SD大鼠肾小球ECM合成受高脂饮食的影响不明显。脂蛋白结构异常也会导致肾小球硬化。载脂蛋白E2等位基因是存在于乳糜微粒、极低密度脂蛋白胆固醇和HDL中的一种脂蛋白，它不能与载脂蛋白E基因的受体结合，存在缺陷[22]。研究表明，载脂蛋白E2等位基因是DN发展的一个危险因素[23]。

3.1血脂对肾脏的直接损伤

3.1.1高血脂和肾小球血管损伤高血脂患者的血液黏稠度增加，毛细血管中红细胞聚集，导致血管微循环灌流减少。研究发现，血清高胆固醇水平与红细胞变形性呈反比[24]。高胆固醇血症加重了毛细血管对缺血/再灌注和其他炎性刺激的反应，如高胆固醇血症动物的毛细血管在缺血/再灌注后液体渗出率增加200%，而在非高脂血症动物只增加44%[25]。在此，毛细血管压力不起作用，而毛细血管屏障功能受损可能与其关联。另有研究发现，纤溶酶活性可被脂蛋白竞争性抑制，通过肾小球毛细血管凝血和血栓形成，从而使缺氧、缺血加重[26]。另外，一氧化氮和血管内皮素两者的失衡也可能是肾小球硬化机制之一。一氧化氮是一种血管活性因子，与内皮素起着拮抗作用，两者失衡可导致小动脉平滑肌紧张度和内径改变，严重影响组织灌流，促进肾小球硬化。刘颖等[27]通过检测肾皮质内皮素1、内皮型一氧化氮合酶的表达，研究IR大鼠血糖正常阶段肾皮质血管内皮功能的改变，结果发现，IR大鼠模型在血糖正常阶段已存在肾皮质内皮素1和内皮型一氧化氮合酶平衡的异常，表明在IR早期已存在肾血管内皮功能的损害。

3.1.2氧化型低密度脂蛋白(oxidized low-density lipoprotein，oxLDL)与肾小球系膜细胞在细胞的来源、组织化学和收缩力方面肾小球系膜与血管平滑肌细胞密切相关，肾小球硬化和动脉硬化有相似的病理过程，均与LDL(尤其oxLDL)异常有关[28]。在oxLDL的作用下，系膜细胞释放趋化因子和黏附因子使单核细胞聚集，并转化为定居的巨噬细胞[29]。与动脉硬化相似，肾小球硬化与巨噬细胞转化为泡沫细胞有密切的联系。oxLDL在肾小球动脉硬化过程中起主要的致病作用[30]。oxLDL有细胞毒性、促炎症和免疫特性[31]，它可通过细胞毒性诱导细胞凋亡。oxLDL还可通过产生抗oxLDL抗体，诱发自身免疫反应[32]。脂质和非酯化脂肪酸本身可能是脂毒性的原因，脂肪酸进入有害途径(如神经酰胺产生)，会导致细胞凋亡[33]。肾小球上皮细胞和系膜细胞上除了LDL受体以外，还存在极低密度脂蛋白胆固醇受体和清道夫受体，清道夫受体摄取oxLDL后引发多种介质分泌，导致肾间质纤维化[34]。Nishida等[35]的研究表明，LDL和富含TG的极低密度脂蛋白胆固醇、IDL在一定的浓度能够引起系膜细胞增殖，而高浓度的脂蛋白可促进细胞凋亡和抑制细胞生长。脂蛋白对正常系膜细胞无影响，但肾小球的损伤可导致系膜区脂蛋白水平增加，并增加其与系膜基质的连接，加重肾损伤。

3.2血脂对肾脏的间接损伤

3.2.1血管紧张素Ⅱ对肾脏的损伤IR或胰岛素分泌不足是2型糖尿病的主要特征。高脂血症又会加重IR，从而引起高胰岛素血症。Blendea等[36]发现，胰岛素可加强血管紧张素Ⅱ对肾小球系膜细胞的收缩作用，IR指数较大的小鼠产生的血管紧张素Ⅱ量较正常小鼠大。另外，有研究发现，肾小管细胞血管紧张素原的表达在高血糖刺激下也能增加[37]。ECM在肾素-血管紧张素的刺激下合成增加，肾素-血管紧张素还可抑制基质蛋白的降解，进而导致DN的发生、发展[38]。

3.2.2细胞因子对肾脏的损伤血脂在参与动脉硬化过程中，单核细胞经受体作用吞噬脂质后分泌转化生长因子β(transforming growth factor-β，TGF-β)和肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等；另外，肾小球系膜细胞在oxLDL刺激下可产生TNF-α，在高浓度极低密度脂蛋白胆固醇、IDL、LDL和低水平HDL作用下可释放TGF-β[35]。这些细胞因子的激活是DN发病的重要机制之一。肾小球病变的主要特征是肾小球ECM合成与降解的失调。TGF-β参与生长发育、细胞分化、增殖及凋亡的调节，同时在ECM的分泌和发育分化中也起着重要的作用。糖尿病患者的肾脏中均可检测到TGF-β1基因表达及蛋白质分泌增加，TGF-β抑制细胞增殖、诱导细胞肥大，主要是通过控制细胞周期G1期向S期转化[39]。其可通过增加肾脏细胞1型和2型胶原细胞、纤维连接蛋白等的表达[40]，使基质金属蛋白酶9/基质金属蛋白酶组织抑制因子1的比例失调[41]，从而使ECM堆积。

TNF-α是伴有高血脂的2型糖尿病患者发生肾脏疾病的危险因子。张新等[42]通过对不同类型血脂异常患者血清TNF-α、白细胞介素6、高敏C反应蛋白的检测，探索不同血脂成分对炎性因子的影响，发现高胆固醇组与高TG组与正常组比较TNF-α明显升高，且差异均有统计学意义(P<0.01)。TNF-α是一种对肿瘤细胞具有杀伤作用的细胞因子，主要由单核巨噬细胞分泌，系膜细胞、肾小球细胞及肾小管细胞上皮也可分泌。TNF-α水平升高可判断肾脏损伤程度。肾小球肥大、肾小球硬化等可由高水平TNF对肾脏的刺激而发生，血管内膜受损也由TNF的刺激诱发氧自由基增多导致[43]。研究发现，己酮可可碱(一种TNF-α合成抑制剂)可减少结缔组织的表达，防止肾脏纤维化形成，主要机制是干预smad3/smad4依赖性的结缔组织生长因子的转录[44]。

3.2.3其他血清高血脂作用于肾小球系膜细胞还会刺激其分泌一些炎性因子(如白细胞介素1、白细胞介素6、高敏C反应蛋白)，加重肾小球损伤。另外，肾小管间质损伤可继发于肾小球疾病的伤害。肾小管间质细胞炎症和纤维化介质的表达可因蛋白质经肾小球过滤后再经肾小管重吸收而加重[45]。

4小结

2型糖尿病患者血脂紊乱和DN之间有着高度的相关性。血脂升高在DN的发生、发展中起着促进作用，而肾功能的恶化又可使血脂代谢紊乱进一步加重，但血脂和DN之间的因果关系及内在相互作用机制尚未十分清楚。通过对血脂与糖尿病相互作用机制的深入研究，有可能使血脂异常成为糖尿病及其慢性并发症的一个潜在的预测指标。进行积极、有效的调脂治疗对糖尿病肾脏疾病的预防有重要意义。

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Research Progress of Diabetic Nephropathy Correlation with Dyslipoproteinemia in Patients with Type 2 Diabetes MellitusGAOYu-mei1,KANGWen-juan2.(1.GraduateSchoolofShanxiMedicalUniversity,Taiyuan030000,China; 2.DepartmentofEndocrinology,ShanxiProvincialPeople′sHospital,Taiyuan030000,China)

Abstract:Dyslipoproteinemia is highly prevalent in type 2 diabetes mellitus and chronic kidney disease.High triglycerides and high cholesterol in serum may directly damage the kidneys by acting on glomerular endothelial cells,mesangial cells and renal tubular cells;in addition they can indirectly damage the kidneys by affecting angiotensinⅡsynthesizing through high serum insulin,and secreting of tranforming growth factor β,tumor necrosis factor α and other inflammatory cytokines from monocytes and glomerular mesangial cells.Timely examination of serum lipoprotein levels in patients with diabetes is very important.

Key words:Type 2 diabetes mellitus; Diabetic nephropathy; Dyslipoproteinemia

收稿日期：2015-04-02修回日期：2015-06-30编辑：郑雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.17.040

中图分类号：R589.2； R692.6

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)17-3180-04