抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎的诊治及预后进展

曲叶为(综述)，李国忠(审校)

(哈尔滨医科大学附属第一医院神经内科，哈尔滨 150001)

抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎的诊治及预后进展

曲叶为△(综述)，李国忠※(审校)

(哈尔滨医科大学附属第一医院神经内科，哈尔滨 150001)

摘要：抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎是近年来新认识的一种特异性抗原(抗体)相关性自身免疫性脑炎。绝大多数呈一种综合征样表现，具有一系列复杂的神经精神症状，早期多因精神症状而误诊，因此该病的诊断对临床医师是一项巨大挑战，其诊断需要结合临床特点及辅助检查进行综合分析。尽早的确诊该病和多学科团队的积极综合治疗，能更大程度促进神经功能恢复并获得长期良好的预后。

关键词：脑炎；抗N-甲基-D-天冬氨酸受体；诊断；治疗；预后

自身免疫性脑炎泛指一大类由于免疫系统针对中枢神经系统抗原产生反应而导致的疾病。抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartate-receptor,NMDAR)脑炎是近年来新认识的一种特异性抗原抗体相关性自身免疫性脑炎[1]，患者最初表现为一系列精神症状，后期随病情进展出现运动障碍、抽搐、自主神经功能紊乱、意识水平下降、紧张症、中枢性通气不足，甚至需要呼吸机支持[2]。2005年，Vitaliani等[3]首次在一组患有卵巢畸胎瘤的女性身上确诊了抗NMDAR脑炎。现将抗NMDAR脑炎的诊治及预后予以综述。

1诊断

目前针对抗NMDAR脑炎尚未提出明确的诊断标准。临床上主要依据患者的临床表现、血清及脑脊液抗NMDAR抗体的检测、脑电图及神经影像学检查进行诊断。

1.1临床表现根据近年的病例报道发现，抗 NMDAR 脑炎的发病年龄可从1岁以内至90岁，且男女均有发生[4]。国际多中心随访研究表明，典型抗 NMDAR 脑炎多呈综合征样表现。一项577例抗NMDAR患者的研究显示，约90%患者于起病后1个月内出现8种症状(行为/认知功能障碍、记忆缺陷、语言障碍、抽搐、运动障碍、意识障碍、自主神经功能紊乱、通气不足)中至少4项[5]。典型的抗NMDAR脑炎按病程发展顺序分为以下5期[6]，但各期无明显界限。①前驱期：早期症状不典型，82例患者中72例(86%)患者有类感冒样前驱症状，如头痛、发热、恶心、呕吐、乏力等[7]。②精神症状期：该阶段的共同特点包括认知功能障碍(错乱、遗忘)，精神症状(偏执、幻觉、激动、攻击、抑郁、焦虑、自残行为)，抽搐(全面性或复杂部分性发作)[8]。③无反应期：随病情发展，患者意识水平下降、对刺激反应减弱、部分出现喃喃自语或有模仿语言，亦可有无动症状与激惹状态交替[2]。④不随意运动期：主要表现为异常运动和自主神经功能紊乱。以口面部运动障碍最常见，其他如手足徐动、肌张力不全、间歇性眼偏斜或协同障碍等；自主神经功能紊乱可导致高血压或低血压、心动过缓、心动过速，多涎，尿失禁等[2]。持续性心动过速或过缓，或两者交替间期出现心脏停顿的患者，需要安装心脏临时起搏器[9]。⑤逐渐恢复期：大多数患者逐渐康复，少数遗留后遗症或死亡。

值得关注的是，约77%的病例最初由精神科医师发现[7]，且多误诊为新发的精神分裂症或是双向情感障碍(躁郁症)。因此精神科医师对突发的伴有精神症状，且抗精神病药物治疗效果不敏感的患者应高度重视其是否有脑炎的可疑病因。

此外，12岁以下儿童在早期临床表现上与青少年和成人略有不同[5]。儿童最初以行为改变和抽搐最常见，同时也有多数儿童存在运动障碍。其中复杂部分性抽搐和运动障碍具有相似的临床特征，因两者治疗措施不同，临床医师需注意区分。抽搐持续时间相对短，约数分钟，运动障碍则持续更久；抽搐可在睡眠期发生，而运动障碍一般不会；部分案例中持续视频脑电监测对两者鉴别有一定价值。青少年和成人早期多表现为突然的行为及精神异常。该病的晚期特点是反应力及意识水平下降、睡眠障碍、通气不足、自主神经功能紊乱、紧张症等。相比儿童，成人出现记忆缺失和中枢性通气不足更频繁[2]。

1.2辅助检查

1.2.1血和脑脊液在脑脊液抗体检测得到结果前，25%~60%的病例脑脊液的细胞计数、糖、蛋白、寡克隆带存在变化，从而为诊断自身免疫性脑炎提供一定支持依据，有助于缩小诊断范围[7,10]。该病的脑脊液早晚期表现大相径庭，早期仅侵及皮质的阶段，脑脊液的淋巴细胞增多且无寡克隆带；晚期则无淋巴细胞增多但寡克隆带出现[11]。确定诊断仍以在血清或脑脊液中检测到抗NMDAR抗体为标准,但Titulaer等[5]对577例抗NMDAR脑炎患者展开研究，显示有15%的患者只在脑脊液中检测到了抗体，并且合并肿瘤的患者抗体滴度相对更高。

1.2.2脑电图577例的抗NMDAR脑炎患者中约90%的患者脑电图表现异常，多数为非特异性广泛慢波[5]。2012年，Pennsylvania大学医学中心的Schmitt等[12]对23例抗NMDAR脑炎患者的临床及脑电图表现进行了研究，发现其中7例(30.4%)具有特征性的异常δ刷波形，是一种类似早产儿脑电图的β-δ复合波，由1~3 Hz的节律活动和20~30 Hz的节律活动相重叠构成。

1.2.3神经影像学普通磁共振成像对发现抗NMDAR脑炎不敏感，仅有1/3的患者检查异常[5]。应用弥散张量成像序列可显示普通磁共振成像未能显示的广泛脑白质缺损，这种暂时性改变类似脱髓鞘样变。功能性磁共振成像可提示患者海马及其他结构静息态功能连通性的减低[13]。

1.2.4脑组织活检国外医院对有些患者进行了脑组织活检，发现其显示为正常组织或非特异性炎症改变(脑实质内非特异性散在T细胞浸润和血管周围形成B细胞套)[7,14]。

2治疗

抗NMDAR脑炎的治疗主要包括肿瘤切除、免疫治疗、精神症状治疗、重症监护、支持治疗、康复锻炼和物理治疗等多个方面[2,15]。尽管该病存在致死风险，但在多学科团队协作下，至少80%的患者经肿瘤切除及免疫治疗后有显著的神经功能改善[5]。

2.1肿瘤相关问题Damlau等[6]在对400例患者的调查研究中得出抗NMDAR脑炎患者多合并卵巢畸胎瘤，仅7例(2%)合并其他肿瘤，且伴发肿瘤的患者多为12～45岁的女性，而肿瘤在青春期前的儿童中少见。同样，一项包含577例抗 NMDAR 脑炎患者的队列研究也显示了肿瘤与性别的可能相关性，其中 46%的女性患者合并肿瘤，而男性患者仅6%[5]。此外有报道肿瘤相关性抗 NMDAR 脑炎更多被发现于黄种人及黑种人中[5,8]。也有个别报道中提到患者合并神经母细胞瘤和霍奇金淋巴瘤[16-17]。

临床中患者一旦确诊，需进行全身筛查是否有潜在肿瘤，如发现肿瘤应尽早切除，否则免疫治疗难以取得好的效果。一些未查到肿瘤的患者虽然由于现阶段影像技术的限制，但在显微镜下可见到干细胞畸胎瘤[6]。因此女性或好发年龄区间的人群应注意定期肿瘤筛查，曾有报道部分患者在最初发病的几年后发现自身患有卵巢畸胎瘤[2]。目前虽然尚无明确指南推荐，但有研究建议年龄>12岁的女性应连续4年每半年复查1次腹腔及盆腔磁共振成像[18]。

2.2免疫治疗目前一线治疗主要包括静脉应用甲泼尼龙或免疫球蛋白，血浆置换及以上方法的联合应用。Dalmau等[6]报道更倾向于连续5 d甲泼尼龙1 g/d和免疫球蛋白0.4 g/(kg·d)联合应用。由于血浆置换要求患者较好的配合度，对于不能合作或不自主运动的患者、儿童其应用相对困难。他们同时又提出最积极的治疗策略，即如患者10 d后症状无改善，则转向二线治疗。二线治疗包括利妥昔单抗及环磷酰胺。其推荐首剂利妥昔单抗375 mg/m2联合环磷酰胺750 mg/m2。之后利妥昔单抗持续应用4周，而环磷酰胺则每月给药，直到临床症状好转和血清、脑脊液抗体滴度下降。期间需要临床经验丰富的风湿免疫科、神经免疫科和神经肿瘤科医师对药物剂量进行调整，并监控药物带来的不良反应。未查到肿瘤的患者因其存在一定复发倾向，考虑应用硫唑嘌呤或麦考酚酯继续免疫抑制治疗。此类患者推荐的治疗时间为至少1年[2]。

2.3精神症状治疗激越、不稳定情绪、冲动、幻觉、失眠、自残行为，这些精神症状都是团队治疗抗NMDAR脑炎过程中需要面对的共同问题。这类症状的频繁发生大大降低了患者在口服、静脉及肌内注射药物治疗方面的依从性。对此有学者在抗精神症状治疗方面做了深入研究，得出一些相关结论[2,4]。多巴胺受体拮抗剂不能明显改善患者的攻击性、激越、幻觉症状，反而会掩盖患者复杂的病情或加重患者原有症状，如氟哌啶醇会加剧患者运动障碍方面的问题。曾有提到一些精神科医师偏爱给予患者晚间小剂量低效能的非典型抗精神病药物(喹硫平)帮助缓解失眠、激越症状[2]。此外H1受体阻断剂(苯海拉明)可用于失眠的患者，苯二氮艹卓类或其他类型镇静催眠药也用于控制患者的不稳定情绪[4,19-21]，对于紧张症加重的患者可给予苯二氮艹卓类药物静脉注射，如劳拉西泮2 mg,每6小时1次。部分儿童精神科医师发现金刚烷胺在治疗紧张症方面有一定效果[2]。

当患者突然对增加剂量的苯二氮艹卓类药物不敏感，或有出现极高热、僵直等症状时，要高度警惕恶性紧张症的出现。电惊厥治疗是有效治疗恶性紧张症的金标准。曾有报道2~4周内7或8次的双向电惊厥治疗能有效改善与脑炎相关的紧张症[4,22-23]。且对于运动障碍及意识障碍逐渐加重伴一线治疗失败者，可考虑电惊厥治疗作为附加治疗[2]。

2.4对症支持治疗伴有中枢性通气不足患者需要在重症监护室内进行呼吸机辅助[24]；一对一的护理人员要严密监视患者的行为状态，防止患者做出突发激越的行为(拔掉输液管路、企图逃跑、咬舌等)；意识状态不佳或有吞咽困难的患者需要留置胃管，并由营养科医师给予合理的摄入热量推荐[2]；在病程的逐渐恢复期应进行针对性体能和技能训练，降低致残率，减少后遗症。

3预后

改良Rankin量表是一个非常简单易行且被业界广泛认同的评估量表[25]。医师在疾病治疗及恢复过程中可反复用其对患者状况进行评估，0~2分者视为结果良好[2]。抗NMDAR脑炎的恢复是一个逐渐而缓慢的过程，需要数月的康复训练、语言训练、物理治疗。252例中203例(81%)患者2年内预后良好(改良Rankin量表：0~2分)[5]。但仍有一些患者存在认知(理解力、记忆力、注意力、表达能力)及运动功能(步态、自理能力、吞咽)的问题[5,26]。部分人可能需要更长时间才会有改善[5,27]。366例成年抗NMDAR脑炎患者(≥18岁)在2年内复发45例(12%)，其中未合并肿瘤的患者更多[5]。复发症状一般不严重，好发于早期未给予免疫抑制治疗的患者。该病2年内病死率约7%[5]。

4结语

抗 NMDAR 脑炎作为第二常见的自身免疫性脑炎[2]，已越发受到医师们的重视。但其临床诊治仍存在一定挑战，诊断延误会导致免疫治疗延迟，从而引发更严重的综合征，如低通气、昏迷、癫痫持续状态[10]。既往体健的年轻女性出现快速进展的精神症状、抽搐、认知和运动障碍且无发热，应引起注意，考虑其是否存在抗NMDAR脑炎的潜在病程，敦促临床医师尽快完善检查，尽早确诊，早期积极治疗，这些对于患者的神经功能恢复及获得良好的预后十分关键。

参考文献

[1]王得新,刘磊.自身免疫性脑炎现代概念与分类[J].中国实用内科杂志,2012,32(11):824-825.

[2]Mann AP,Grebenciucova E,Lukas RV.Anti-N-methyl-D-aspartate-receptor encephalitis:diagnosis,optimal management,and challenges[J].Ther Clin Risk Manag,2014,10:517-525.

[3]Vitaliani R,Mason W,Ances B,etal.Paraneoplastic encephalitis,psychiatric symptoms,and hypoventilation in ovarian teratoma[J].Ann Neurol,2005,58(4):594-604.

[4]Mann A,Machado NM,Liu N,etal.A multidisciplinary approach to the treatment of anti-NMDA-receptor antibody encephalitis:a case and review of the literature[J].J Neuropsychiatry Clin Neurosci,2012,24(2):247-254.

[5]Titulaer MJ,McCracken L,Gabilondo I,etal.Treatment and prognostic factors for long-term outcome in patients with anti-NMDA receptor encephalitis:an observational cohort study[J].Lancet Neurol,2013,12(2):157-165.

[6]Dalmau J,Lancaster E,Martinez-Hernandez E,etal.Clinical experience and laboratory investiga-tions in patients with anti-NMDAR encephalitis[J].Lancet Neurol,2011,10(1):63-74.

[7]Dalmau J,Gleichman AJ,Hughes EG,etal.Anti-NMDA-receptor encephalitis:case series and analysis of the effects of antibodies[J].Lancet Neurol,2008,7(12):1091-1098.

[8]Kayser MS,Titulaer MJ,Gresa-Arribas N,etal.Frequency and characteristics of isolated psychiatric episodes in anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis[J].JAMA Neurol,2013,70(9):1133-1139.

[9]Millichap JJ,Goldstein JL,Laux LC,etal.Ictal asystole and anti-N-methyl-D-aspartate receptor antibody encephalitis[J].Pediatrics,2011,127(3):e781-786.

[10]Wandinger KP,Saschenbrecker S,Stoecker W,etal.Anti-NMDA-receptor encephalitis:a severe,multistage,treatable disorder presenting with psychosis[J].J Neuroimmunol,2011,231(1/2):86-91.

[11]Irani SR,Bera K,Waters P,etal.N-methyl-D-aspartate antibody encephalitis:temporal progression of clinical and paraclinical observations in a predominantly non-paraneoplastic disorder of both sexes[J].Brain,2010,133(Pt 6):1655-1667.

[12]Schmitt SE,Pargeon K,Frechette ES,etal.Extreme delta brush:a unique EEG pattern in adults with anti-NMDA receptor encepha-litis[J].Neurology,2012,79(11):1094-1100.

[13]Finke C,Kopp UA,Scheel M,etal.Functional and structural brain changes in anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis[J].Ann Neurol,2013,74(2):284-296.

[14]Camdessanche JP,Streichenberger N,Cavillon G,etal.Brain immunohistopathological study in a patient with anti-NMDAR encephalitis[J].Eur J Neurol,2011,18(6):929-931.

[15]Sensing LH，Tüzün E，Ko MW，etal.A patient with encephalitis associated with NMDA receptor antibodies[J].Nat Clin Pract Neurol,2007,3(5):291-296.

[16]Lebas A,Husson B,Didelot A,etal.Expanding spectrum of encephalitis with NMDA receptor antibodies in young children[J].J Child Neurol,2010,25(6):742-745.

[17]Zandi MS,Irani SR,Follows G,etal.Limbic encephalitis associated with antibodies to the NMDA receptor in Hodgkin lymphoma[J].Neurology,2009,73(23):2039-2040.

[18]Titulaer MJ,Soffietti R,Dalmau J,etal.Screening for tumours in paraneoplastic syndromes:report of an EFNS task force[J].Eur J Neurol,2011,18(1):19-e3.

[19]Florance NR,Davis RL,Lam C,etal.Anti-N-methyl-D-aspartate receptor (NMDAR) encephalitis in children and adolescents[J].Ann Neurol,2009,66(1):11-18.

[20]Chapman MR,Vause HE.Anti-NMDA receptor encephalitis:diagnosis,psychiatric presentation,and treatment[J].Am J Psychiatry,2011,168(3):245-251.

[21]Kruse JL,Jeffrey JK,Davis MC,etal.Anti-N-methyl-d-aspartate receptor encephalitis:a targeted review of clinical presentation,diagnosis,and approaches to psychopharmacologic management[J].Ann Clin Psychiatry,2014,26(2):111-119.

[22]Braakman HM,Moers-Hornikx VM,Arts BM,etal.Pearls and Oysters:electroconvulsive therapy in anti-NMDA receptor encephalitis[J].Neurology,2010,75(10):e44-46.

[23]Lee A,Glick DB,Dinwiddie SH.Electroconvulsive therapy in a pediatric patient with malignant catatonia and paraneoplastic limbic encephalitis[J].J ECT,2006,22(4):267-270.

[24]Van de Riet EH,Esseveld MM,Cuypers L,etal.Anti-NMDAR encephalitis:a new,severe and challenging enduring entity[J].Eur Child Adolesc Psychiatry,2013,22(5):319-323.

[25]Van Swieten JC,Koudstaal PJ,Visser MC,etal.Interobserver agreement for the assessment of handicap in stroke patients[J].Stroke,1988,19(5):604-607.

[26]Houtrow AJ,Bhandal M,Pratini NR,etal.The rehabilitation of children with anti-N-methyl-D-aspartate-receptor encephalitis:a case series[J].Am J Phys Med Rehabil,2012,91(5):435-441.

[27]Iizuka T,Yoshii S,Kan S,etal.Reversible brain atrophy in anti-NMDA receptor encephalitis:a long-term observational study[J].J Neurol,2010,257(10):1686-1691.

Diagnosis,Treatment and Prognosis of Anti-N-methyl-D-aspartate-receptor EncephalitisQUYe-wei,LIGuo-zhong. (DepartmentofNeurology,theFirstAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity,Harbin150001,China)

Abstract:Anti-N-methyl-D-aspartate-receptor encephalitis is a recently recognized specific antigen(or antibody) associated autoimmune encephalitis,most evolving towards a similar syndrome with a series of complex neuropsychiatric symptoms.As a consequence of psychiatric symptoms in initial stage,many are misdiagnosed.Therefore，it is indeed a great challenge for clinical physicians.The diagnosis is a comprehensive analysis combined clinical features with auxiliary examinations.In order to achieve significant neurological improvements and a favorable long-term prognosis with the help of a timely and active multidisciplinary team,it should be diagnosed definitively as soon as possible.

Key words:Encephalitis； Anti-N-methyl-D-aspartate-receptor； Diagnosis； Treatment； Prognosis

收稿日期：2014-11-03修回日期：2015-01-28编辑：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.17.030

中图分类号：R742

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)17-3152-03