自主神经诱发心房颤动的离子通道基础

张淑娟(综述),赵庆彦(审校)

(武汉大学人民医院心内科，武汉 430060)

自主神经诱发心房颤动的离子通道基础

张淑娟(综述),赵庆彦※(审校)

(武汉大学人民医院心内科，武汉 430060)

摘要：心脏受自主神经包括迷走神经和交感神经的双重支配，近年来的实验及临床研究提示，其在心房颤动(房颤)的发生、发展及维持中起重要作用，房颤发生后的电重构和结构重构促使其自身的维持和复发。其作用机制与其末梢释放神经递质作用于心肌细胞膜上的受体，进而影响心房肌细胞膜上钾、钠及钙等多种离子通道的活动，致使心电生理功能紊乱有关。

关键词：心房颤动； 心血管病学；自主神经；离子通道

心房颤动(房颤)是临床上常见的快速性心律失常之一，主要表现为不规则电节律所引起的心房各部位快速颤动，人群中发病率较高，并发症较多，治疗效果欠佳，且随年龄的增长其发生率也随之升高。基础与临床试验研究均表明，支配心脏的自主神经系统在房颤的发生和维持中发挥重要作用[1]，其作用机制可能与其影响心房肌细胞膜上多种离子通道的活动致使电生理功能紊乱有关。现就近年来心脏自主神经系统诱发房颤与各种离子通道关系的研究进行综述。

1心脏自主神经系统支配离子通道在心房的分布特点

研究已发现，多种离子通道如乙酰胆碱钾离子通道(acetylcholine potassium channels,IK,ACh)[2]、钙离子通道(calcium channel,ICa)[3]、氯离子通道(chloride channel,ICl)[4]等均受交感神经或迷走神经的影响，且这些离子通道在心房肌的分布不同。心房主要接受迷走神经支配，其主要通过乙酰胆碱(acetylcholine,ACh)作用于M受体进而影响多种离子通道的活动。早在2003年Lomax等[5]就发现，成年大鼠左心房心肌的外向快速延迟整流(outward K+current,Ito)和内向整流钾电流(inwardly rectifying K+channels,IK1)密度与右心房心肌相比明显升高；而IK，ACh在窦房结的电流密度最高，右心房心肌的IK,ACh却明显高于左心房[6]。赵庆彦等[7]在对IK,ACh及其M受体在心房肌肺静脉的分布也进行了研究，他们发现IK,ACh及其M受体在心耳的密度最高，在左心房的分布密度比右心房、肺静脉及上腔静脉都要高。

小电导钙激活钾通道(small-conductance calcium-activated potassium channels，SKCa)是钙离子敏感性钾通道的一种，可分为SK1、SK2、SK3三种。Tuteja等[8]系统研究了3种SKCa通道在心房、心室的分布特征，发现SK1、SK2两种通道在心房肌细胞内表达相对较多。另有Yu等[9]对22例慢性房颤患者与29例窦律患者的心房组织研究发现，房颤患者心房内SK1和SK2两种通道的信使RNA及其相关蛋白的表达水平较窦性心律患者明显下降。以上实验研究表明，SKCa通道的表达与房颤的发生有明显关系。

丁文军等[10]首次以人的肺静脉前庭组织为研究对象，从基因信使RNA转录及相关蛋白的表达水平分析房颤和窦律患者肺静脉前庭组织中T型ICa(T-type ICa,ICa-T)不同亚型(α1G、α1H)的表达差异性，结果显示，房颤患者肺静脉前庭组织中的ICa-Tα1H亚基的表达水平较高，而α1G亚基的表达水平无明显改变，提示肺静脉前庭组织ICa-T不同亚型之间表达水平的差异或许与房颤的发生及维持相关。

2交感神经激活离子流与房颤

交感神经对心房肌的影响是通过其末梢释放去甲肾上腺素作用于心肌细胞膜上的β1受体，使多种离子通道电流如Ito、IK1、L型ICa(L-type ICa,ICa-L)等发生相应的变化，继而引起有效不应期(effective refractory period,ERP)缩短、延迟后除极、早期后除极幅度升高等，使房颤易于诱发和维持。以下主要介绍交感神经激活时引起的与房颤机制有关的几种离子通道的变化。

2.1钾离子通道根据钾离子通道电位动力学的特点可将其分为延迟整流钾通道(rapid delayed rectifier K+current,IKr)、Ito和 IK1三类，且在房颤中均有不同程度的变化。

IKr主要在动作电位的复极化过程中发挥作用，交感神经兴奋性增加时，心肌细胞动作电位的复极主要是激活IKr通道使K+外流增加。张培德[11]发现，交感神经引起房颤的机制可能与激活IKr有关，在人心房中，由超快速延迟整流钾通道所携带的K+复极电流受肾上腺素能神经的支配，其激活可缩短动作电位时程(action potential duration,APD)和ERP，诱发房颤。

Ito也是在心肌细胞动作电位复极过程中发挥作用，主要参与心肌细胞动作电位复极1期。Uemura等[12]的临床研究发现，与正常窦律患者相比，房颤患者Ito的电流密度显著降低，快速心房起搏犬的实验研究[13]亦发现，Ito的电流密度在24 h内便可减少。 Ito是外向电流，是加速复极的电流，其活性降低仅仅是使APD和ERP延长而并非缩短，因此，其在房颤的电重构中可能不起主要作用，但房颤时Ito的这种改变可能与ICa-L通道的表达下调有关，此可能是心肌细胞的适应性改变。

IK1是心房肌复极末期的主要离子流。李妙龄等[14]发现，IK1电流密度增加，编码IK1的mRNA表达水平则升高，IK1的升高可加快心房肌细胞的3期复极过程，缩短APD和ERP，因此，mRNA-KV2.1及IK1的上调可能与房颤电重构的心房ERP缩短有关。

IK，ACh是主要的内向整流钾电流，由G蛋白激活的K+通道和K+通道亚单位组成，在心肌兴奋过程中发挥重要作用。Anumonwo和Lopatin[15]研究发现α肾上腺素能受体激活可明显降低心房肌细胞IK，ACh的表达。Yeh等[16]研究亦观察到，肾上腺素能β1受体可通过激活环腺苷酸-蛋白激酶A，进而增强IK，ACh的表达，而肾上腺素能α受体的激活则抑制心房肌细胞IK，ACh的表达。

SKCa是受细胞内游离钙离子浓度及细胞膜电位影响的一类钾离子通道，具有电压和Ca2+依赖性，可使钙超载的心肌细胞加速复极。目前SKCa在心肌细胞的作用机制研究尚少。

2.2ICaICa2+是心肌细胞动作电位2相平台期的主要离子电流，主要分为两类，即ICa-L和ICa-T。其中ICa-L对心肌的兴奋-收缩机制较为重要。

Woo和Lee[3]采用电压钳方法证实肾上腺素能α受体经蛋白激酶C途径可增强ICa-L，使Ca2+释放增多，单独使用ACh时对基础ICa-L无明显影响，但当ICa-L被异丙肾上腺素作用后ACh可明显降低ICa-L的电流密度。Dzimiri[17]研究发现，肾上腺素能β受体激活可增加钙离子通道的开放频率，使慢反应细胞ICa-L增加，0期除极速率和幅度增加，促进复极时钾离子外流和钙离子内流，从而缩短APD和ERP，诱发房颤。

Lu等[18]报道肾上腺素能β受体兴奋时，牛蛙心房的ICa-T可被增强，且肾上腺素能β受体兴奋亦可通过升高Ca2+浓度而间接增强ICa-T。目前交感神经作用于ICa-T的研究甚少。

2.3ICl在心肌细胞中存在4种Cl-通道：①cyclic-AMP dependent protein kinase A(PKA)介导的ICl；②内钙激活的ICl；③ATP激活的ICl；④容量依赖性ICl。容量依赖性ICl的持续性激活使依赖于多重折返的折返型心律失常如房颤和心室纤颤等更容易发生。李业涛等[4]研究表明，在人心房肌细胞，肾上腺素能α1受体激动剂新福林可以增强容量依赖性ICl的作用，有报道[19]发现在兔心房肌细胞，肾上腺素能α1受体激动剂新福林抑制容量依赖性ICl但在动物模型犬的心房肌细胞新福林对容量依赖性ICl没有作用[20]，表明肾上腺素能α1受体激动剂对容量依赖性ICl的调节可能存在种属差异。目前交神经对其余3种容量依赖性ICl的影响尚不明确。

3迷走神经激活离子流与房颤

于付生等[21]观察到，迷走神经兴奋后释放的神经递质ACh作用于心房M受体，并通过G蛋白激活IK,ACh电流，增加钾离子外流，减慢钙离子内流，缩短ERP和APD，进而诱发房颤。赵庆彦等[22-23]在短阵快速电刺激右心房诱发房颤的实验研究中观察到，房颤在心房神经节丛消融后8周易诱发；消融组右心房神经密度显著减少，但在左心房无明显变化，说明虽然神经节丛消融后自主神经效应被排除，却导致心房基质与离子通道发生重构。

3.1钾离子通道Hirose等[24]发现迷走神经兴奋诱发房颤的作用机制为激活IK，ACh通道，但其末梢释放的递质ACh有抑制Ca2+通道的作用，由此推断在迷走神经介导的房颤电重构中Ca2+超载并不是唯一的机制，IK，ACh通道可能也发挥一定的作用。赵庆彦等[25]通过研究在体情况下刺激迷走神经和乙酰胆碱灌注对心房肌不同部位电生理影响发现，刺激迷走神经和灌注ACh均可明显缩短APD和增加APD离散度，虽影响部位和程度有差异，但均易引起房颤。黄兵等[26]在低强度自主神经节刺激对犬心房离子电流影响的实验中，通过对实验组犬左上神经节丛及右前神经节丛予以6 h低强度高频刺激、对照组犬在心房远离神经节丛处同样处理后发现，左上肺静脉处IK,ACH电流密度和相应的通道亚单位Kir3.4蛋白水平均显著增加。Zhao等[27]在刺激迷走神经和快速起搏肺静脉观察房颤时心房ERP和IK，ACh变化的实验中观察到，迷走神经刺激并快速起搏肺静脉后，心房肌细胞IK，ACh电流密度显著增加。Zhao等[28]在心肌梗死后心房内注射缬沙坦观察IK,ACh重构的实验研究中发现，房颤与心肌梗死后IK,ACh的增加相关，缬沙坦抑制心肌梗死后房颤的发作或许与其能减少IK,ACh的表达有关。

间歇性快速起搏兔肺静脉的肌袖细胞能引起SK2 通道信使mRNA、蛋白及电流水平的增加，SK2通道向细胞膜上的转移增加，这说明SK2通道参与快速心律失常的发生。电流增加，SK2对Ca2+敏感性增加，导致APD明显缩短，更易诱发房性心律失常[17]。Ozgen等[29]发现，快速刺激兔肺静脉周围迷走神经引发房颤时心房内SKCa电流密度明显升高。

迷走神经虽然对IK无直接作用，但当IK被异丙肾上腺素领先增加后，ACh可使IK降低，机制可能与其ACh抑制腺苷酸环化酶有关。

3.2ICaBosch等[30]的动物实验发现，在快速心房起搏家兔模型的电重构早期，ICa-L密度下调，而且Ca2+相关mRNA水平与房颤的病程呈负相关，ICa-L组成蛋白基因表达下调是导致ICa-L密度下降、APD及ERP缩短的主要原因。黄兵等[26]在低强度自主神经节刺激下对犬心房离子电流影响的实验中观察到，左、右心房及左上肺静脉处ICa-L电流密度和相应的通道亚单位CaV1.2蛋白水平显著下降。但Wang等[31]早在1997年就发现，猫心房肌ACh的减少能升高ICa-L的钙离子流，并能引起肌质网细胞内钙离子超载，导致心房肌细胞的延迟后除极，认为这种机制可能是由于迷走神经活动消失，ACh释放减少，引起环腺苷酸-蛋白激酶A通道的“反跳”，进而导致房性早期除极，在赵庆彦等[25]的研究过程中，大多数房颤发生在ACh灌注或刺激迷走神经时，而不是在恢复时。

3.3ICl孙强等[32]发现，迷走神经释放的ACh对ICl无直接作用，但是可以通过对肾上腺素能β受体作用通路活性调节而发挥作用，其对ICl的作用与异丙肾上腺素有关，当异丙肾上腺素浓度较低时，ACh具有明显的拮抗作用，异丙肾上腺素浓度较高时，“反跳”性刺激作用占优势。其机制可能是ACh与受体结合后改变了环腺苷酸生成和降解的速率，除去ACh后环腺苷酸反跳性增加，心肌对β受体激动剂敏感性升高所致。

4结语

多项研究均提示自主神经在房颤的发生及维持中起重要作用。其机制可能与交感神经兴奋释放去甲肾上腺素用于肾上腺素能受体、迷走神经释放ACh作用于M受体，两者相互协同作用于上述IK，ACh、SKCa等多种离子通道，进而影响房颤的发生、发展有关。然而，关于自主神经影响房颤的作用机制及更多方面的临床应用前景尚需大量的实验研究来证实。相信通过对自主神经进行深入研究，将会进一步明确房颤的发生及维持机制。逆转自主神经重构将成为房颤治疗的新靶点，从而指导临床治疗，改善房颤患者的预后。

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Ion Channel Basis of Atrial Fibrillation Induced by Autonomic Nervous SystemZHANGShu-juan,ZHAOQing-yan. (DepartmentofCardiology,RenminHospitalofWuhanUniversity,Wuhan430060,China)

Abstract：Cardiac autonomic nervous system includes the double control of vagus nerve and sympathetic nerve.Recent experimental and clinical studies suggest that autonomic nervous system plays an important role in the development and maintenance of atrial fibrillation(AF).Electrical and structural remodeling after AF prompts its maintaining and recurrence.The mechanisms may be related to the neurotransmitters released by nerve endings acting on myocardial cell membrane receptors,thereby affecting the activity of potassium,sodium and calcium and other ion channels on the cardiac cell membrane,resulting in ECG physiological function disorder.

Key words：Atrial fibrillation; Cardiology; Autonomic nerves; Ion channels

收稿日期：2015-01-30修回日期：2015-03-06编辑：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.17.012

中图分类号：R541

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)17-3102-04