骨代谢指标与胰岛素样生长因子1的相关性

燕小莉，尹曲华(综述)，康冬梅(审校)

(安徽医科大学附属省立医院老年内分泌科，合肥 230001)

骨代谢指标与胰岛素样生长因子1的相关性

燕小莉△，尹曲华△(综述)，康冬梅※(审校)

(安徽医科大学附属省立医院老年内分泌科，合肥 230001)

摘要：随着人口老龄化的加速、生活方式的改变及代谢性疾病的影响,骨质疏松症的患病率日渐增加。骨质疏松症及其引起的骨折已经成为严重危害人类健康的世界性的公共卫生问题，但其病因至今尚未明确。近年来，很多学者对骨质疏松症的发病机制进行了研究，其中胰岛素样生长因子1对骨代谢的调节作用越来越受到关注。

关键词：骨代谢指标；胰岛素样生长因子1；骨吸收；骨形成

骨代谢包括成骨细胞介导的骨形成与破骨细胞介导的骨吸收，正常骨结构的维系依赖于两者之间的平衡。当骨吸收大于骨形成时，会诱发骨质疏松。许多激素、细胞体液因子以及细胞代谢产物参与骨代谢过程，其中胰岛素样生长因子1(insulin-like growth factor-1,IGF-1)的作用备受关注。血清IGF-1是一种由70个氨基酸组成的单链多肽，由Rinderknecht和Humbel[1]于1976年发现，由于其化学结构和功能与胰岛素类似，并且具有调节细胞生长和分化的功能，所以被命名为IGF-1。其中，骨基质释放的IGF-1与其结合蛋白结合后，通过激活雷帕霉素靶蛋白刺激招募的骨髓间充质干细胞向成骨细胞分化，由此维持固有的骨骼微结构和骨量[2]。IGF-1还可限制和减少骨吸收的破骨细胞的分化[3]，甚至被看作是上述诸多因子发挥骨代谢调节作用的枢纽[4-5]。现就骨代谢指标与IGF-1相关性的研究进展予以综述。

1骨形成指标与IGF-1的相关性

1.1骨碱性磷酸酶骨碱性磷酸酶是成骨细胞的一种胞外酶，本质是糖蛋白，相对分子质量约为12 000。该酶在细胞内合成时，新生的酶蛋白首先在内质网糖基化，再通过高尔基体转运到细胞膜表面，通过多糖链与磷脂酰肌醇相连嵌合到细胞膜的外浆膜。在多糖-肌醇磷酸特异水解酶的作用下，骨碱性磷酸酶被释放到血循环中。骨碱性磷酸酶在机体的生理功能主要是在成骨过程中水解磷酸酯，为羟磷灰石的沉积提供必需的磷酸，同时水解焦磷酸盐，解除其对骨盐形成的抑制作用，有利于成骨过程。因此，骨碱性磷酸酶是成骨细胞成熟和具有活性的标志，被认为是最精确的骨形成标志物。近年来，越来越多的实验发现，动物成骨细胞在加入不同浓度IGF-1进行培养后，细胞中碱性磷酸酶的活性会迅速升高，表明具有活性的成骨细胞的数量也在迅速增加，并呈明显的剂量依赖效应[6-8]。

1.2骨钙素(bone gla protein,BGP)BGP是由骨骼成骨细胞产生和分泌的一种特异性的非胶原蛋白，具有很高的保守性，主要参与维持骨的正常矿化速率，并在骨骼生长、羟磷灰石沉积时增加。因此，BGP是骨形成的标志。文献报道，以不同浓度的IGF-1体外干预荷斯坦牛成骨细胞，与对照组比较，浓度在0.01 mg/L和0.1 mg/L时可明显诱导成骨细胞的生成，增加碱性磷酸酶活性、BGP和基质钙水平，且这种效应从第1日开始，第5日达到高峰，但在第7日下降[8]。李溪等[9]用30只雄鼠建立糖尿病骨折模型，其中10只用IGF-1治疗，10只用等量胰岛素治疗，另10只与正常10只仅注射等量生理盐水；结果显示，IGF-1组、胰岛素组成骨细胞数量明显高于模型对照组，但低于正常对照组；各组血清BGP均呈上升趋势，模型对照组BGP升高幅度明显低于正常对照组，并且低于IGF-1组和胰岛素组；IGF-1组、胰岛素组、正常对照组的BGP差异无统计学意义。由此得出，糖尿病大鼠骨折愈合过程中，用IGF-1治疗可提高BGP水平，促进成骨细胞增殖，与胰岛素治疗效果相当。Zhang等[10]的研究发现与之相似。

1.3Ⅰ型前胶原羧基端前肽(procollagen Ⅰ C-terminal peptide,PICP)和Ⅰ型前胶原氨基端肽(procollagen Ⅰ N-terminal peptide,PINP)Ⅰ型胶原在成骨细胞合成时，首先合成的是原胶原，在原胶原的N端和C端各有一延长肽，称为前肽，即PICP和PINP，之后蛋白酶将两端的肽切断，形成成熟的胶原。PICP和PINP大部分进入血循环，仅有少数沉积在骨基质中，因此测定其在血中的水平，可反映Ⅰ型胶原和骨形成情况[11]。Hansen等[12]纳入12例健康不吸烟的男性，实验组于肌腱内注入重组人IGF-1，对照组于肌腱内注入等量的生理盐水，结果发现，实验组肌腱内及周围胶原蛋白合成率和PINP均明显高于对照组。Misra等[13]的研究显示，12～18岁患有神经厌食症的少女骨密度(bone mineral density,BMD)较低，短期应用重组人IGF-1，会引起骨形成指标PINP增加、骨吸收指标Ⅰ型胶原交联羧基端肽(cross linked C-telopeptide of type Ⅰ collagen,CTX)降低，且无明显不良反应，但长期使用对此人群BMD的影响还有待进一步研究。

2骨吸收指标与IGF-1的相关性

Ⅰ型胶原交联氨基端肽为Ⅰ型胶原交联末端肽，是总的N端交联物，是骨降解后尿中出现的一种稳定的最终产物，具有特异性，胶原交联羧基端肽为总的Ⅰ型胶原羧基端交联物。在骨吸收过程中，Ⅰ型胶原被降解，释放出不同分子片段大小的Ⅰ型胶原交联氨基端肽和胶原交联羧基端肽，可作为监测骨吸收的指标[14]。Niemann等[15]通过对波美拉尼亚的1463例男性和1481例绝经前女性的健康研究发现，年龄<55岁的成年男性和绝经前的女性体内IGF-1水平，特别是游离状态下IGF-1水平与胶原交联氨基端肽的水平呈显著负相关,与PINP呈正相关。有研究者在研究慢性肾脏病1、2期原发性肾病综合征患者时发现，此二期患者体内BMD虽然下降，但与健康对照组差异无统计学意义；相反，IGF-1水平则明显降低，其变化早于BMD的改变，且与BMD、BGP呈正相关，与胶原交联氨基端肽呈负相关；由此推测，IGF-1的缺乏与骨代谢改变密切相关，理论上可作为原发性肾病综合征患者骨代谢改变的又一临床指标[16]。

3骨代谢调节激素与IGF-1的相关性

3.1血清雌激素雌激素受体包括雌激素受体α和雌激素受体β两种，不同组织中两者的分布存在差异，在骨组织中雌激素受体α占主要角色。血清雌激素与雌激素受体α结合后，通过Wnt信号促进间质祖细胞分化成成骨细胞，通过增加骨保护素/细胞核因子κB受体活化因子配基比值，抑制破骨细胞的生成[17]，还可能通过生长激素/IGF-1轴促进皮质骨的生长和调节骨峰值的大小[18]。易伟莲等[19]根据腰椎BMD扫描结果将受试者分为3组，即绝经后骨质疏松症组(48例)、绝经后非骨质疏松组(32例)及绝经前健康对照组(30例)；结果显示，绝经后骨质疏松症组患者血清雌激素、IGF-1和BMD的水平低于绝经后非骨质疏松组及正常对照组，IGF-1与BMD、血清雌激素呈显著正相关，BMD与血清雌激素也呈显著正相关；提示血清雌激素水平可以促进IGF-1的分泌，同时也说明了女性体内一定水平的雌激素有助于维持IGF-1的水平和骨质含量，可防止绝经后骨质疏松症的发生。

3.2雄激素睾酮是人体最主要的雄激素。在循环中，约2%的睾酮以游离形式存在，其余98%与血浆蛋白(主要是白蛋白和性激素结合球蛋白)结合[20]。睾酮通过激活成骨细胞表面的雄激素受体使成骨细胞矿化，调节骨吸收和协调骨基质的合成矿化维持骨骼[21]。睾酮还可以在芳香化酶作用下转化成雌二醇而维持骨量，因此，雄激素水平降低可导致骨量减少[22]。Paccou等[23]在研究IGF-1与男性原发骨质疏松症间的关系时发现，该类患者的血清IGF-1和游离雄激素显著降低，性激素结合球蛋白水平则很高，且性激素结合球蛋白水平与IGF-1呈负相关；在调整纳入对象的游离睾酮和体质指数后发现，IGF-1水平的下降是男性原发性骨质疏松症骨折发生的独立危险因素。与此同时，Sculthorpe等[24]体外实验使用反转录聚合酶链反应方法证实了雄激素能增加骨骼肌中IGF-1信使RNA的表达。

3.3甲状旁腺腺素(parathyroid hormone,PTH)PTH是由84个氨基酸残基组成的碱性单链多肽类激素，在甲状旁腺主细胞的内质网中合成。PTH对骨代谢具有双重效应，当血浆离子钙降低时，PTH分泌增加，促进肾脏保钙排磷；在肾髓质，PTH可促进25-(OH)D3转变为活性的1,25-(OH)2D3，间接促进肠钙吸收；通过对成骨细胞分泌的众多因子的精细调节(如通过刺激IGF-1小剂量分泌)来促进骨形成，而大剂量PTH可增强破骨细胞的活性，促进骨吸收[25]。但当PTH分泌过多时，IGF-1可促进肾的活性维生素D的转化，增加肠钙吸收，使循环中钙水平升高，回馈性抑制PTH的合成与释放，从而降低诱发骨质疏松发生的危险性[26]。Lombardi等[27]发现，IGF-1的缺乏或者表达异常使人体的肾、骨骼和肠道细胞对PTH不敏感，导致PTH抵抗，血清PTH水平增加，从而诱发甲状旁腺亢进症。通过对老鼠施用外源性的IGF-1后发现，老鼠体内PTH受体1表达降低，小剂量IGF-1还可通过调节骨保护素、骨硬化蛋白、IGF结合蛋白5、人类相关转录基因等，增加骨形成、减少骨吸收[28]。

4小结

IGF-1和骨代谢指标密切相关，推测其可作为一种更加准确而且易于检测的预测骨质疏松症发病的重要参考指标。目前重组人IGF-1制剂——美卡舍明已经由美国食品药品管理局和欧盟医药管理局批准，应用于原发性IGF缺乏或生长激素基因缺失，并有大量生长激素中和抗体的患者，并且已证实，以上两种疾病患儿经治疗身高增长速度加快，成年期身高增加[29]。因此，IGF-1可能为骨质疏松症的治疗开辟新的路径，但是过量或长期使用具有潜在致癌风险[30-32]，这可能会限制IGF-1在骨质疏松症治疗中的应用。

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The Correlation of Bone Metabolism Index and Insulin-Like Growth Factor-1YANXiao-li,YINQu-hua,KANGDong-mei.(DepartmentofElderlyEndocrinology,ProvincialHospitalAffiliatedtoAnhuiMedicalUniversity,Hefei230001,China)

Abstract:With the impact of accelerating population aging,lifestyle changes and metabolic diseases,osteoporosis (OP) prevalence is increasing day by day.Osteoporosis and osteoporosis caused fractures have become a worldwide public health problem seriously harming the human health,though its cause has not yet been defined.In recent years,many scholars studied on the pathogenesis of OP,among which the regulation of bone metabolism of insulin-like growth factor-1 has received more and more attention.

Key words:Bone metabolic index; Insulin-like growth factor-1; Bone resorption; Bone formation

收稿日期：2014-10-24修回日期：2015-01-12编辑：郑雪

基金项目：安徽省科技计划项目(12010402134)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.17.010

中图分类号：R681

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)17-3097-03