高密度脂蛋白：影响血管内皮功能的双刃剑

赵莉莉，毛用敏

综述

高密度脂蛋白：影响血管内皮功能的双刃剑

赵莉莉，毛用敏△

在动脉粥样硬化病变的初始阶段，许多致动脉粥样硬化因素可损伤血管内皮，诱发内皮功能紊乱，内皮功能紊乱是动脉粥样硬化发病的重要机制。高密度脂蛋白（HDL）是由多种蛋白和脂质组成的功能复杂的脂蛋白。流行病学研究显示HDL与动脉粥样硬化呈负相关。HDL除参与胆固醇逆向转运、减少外周胆固醇堆积、防止泡沫细胞形成功能外，还可通过调节血管舒张功能、发挥抗氧化抗炎作用保护内皮功能，对抗动脉粥样硬化形成。但在冠心病患者体内存在失功能性HDL，其可能诱发内皮功能紊乱。本文就功能性HDL和失功能性HDL与内皮功能的关系进行综述。

动脉粥样硬化；内皮，血管；脂蛋白类，HDL；功能性HDL；失功能性HDL

大量流行病学研究和前瞻性研究显示高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）水平与动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）和冠心病的发病率呈负相关，血浆中HDL-C水平增加0.26 mmol/L，冠心病的心血管事件风险将降低2%～3%［1］。在使用他汀类药物有效降低血中低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein-cholesterol，LDLC）至目标水平后，HDL-C仍可预测主要不良心血管事件［2］。血管内皮是导致动脉硬化危险因素的初始靶点，内皮功能紊乱是AS发病的重要机制，可充分反映AS危险因素与AS形成之间的根本联系。高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）对抗AS的作用同样反映在其对血管内皮的保护作用上。

1 HDL“量”及“质”

HDL与AS及冠心病的发病率呈负相关被多项研究证实，但也有研究表现出矛盾的结果。有研究结果显示应用贝丁酸类药物、烟酸或胆固醇酯转运蛋白抑制剂等升高HDLC的药物后，与单独应用他汀类药物相比，并未明显降低冠心病的风险［3-5］。在一些HDL先天性代谢障碍患者中，较低的HDL-C水平并未增加早期心血管事件风险。例如缺乏卵磷脂胆固醇酯酰基转移酶（lecithin cholesterol acyltransferase，LCAT）的患者，其血浆中HDL-C浓度低于0.40 mmol/L，但其患AS的风险没有增加，在ATP结合盒转运子A1（ABCA1）基因变异患者，其血中HDL-C浓度几乎不可检测，其患AS的风险同样没有明显增加［6］。有质疑认为HDL-C浓度降低只能作为致AS危险因素的标志物，而不能将HDL考虑为抗AS分子［7］。不得不说这种观点可能忽略了HDL的两重性，即HDL的“量”（血浆中HDL-C的浓度）及HDL的“质”（HDL的动脉保护性质——HDL的组成及功能）。血浆HDL的“量”的测定很难反映HDL的“质”，而“质”正是可能造成前述矛盾存在的关键点，因此HDL的组成和功能即HDL的“质”成为研究的重点。可正常发挥功能的HDL被称为“功能性HDL（functional HDL）”或“健康型HDL（healthy HDL，H-HDL）”，反之，不能发挥正常功能的则称为“失功能性HDL（dysfunctional HDL or HDL dysfunction，HDL-D）。

2 HDL的组成

HDL是一个复杂的颗粒群体，是脂质代谢的中心。包括55%的蛋白、3%～15%的三酰甘油（TG）、26%～46%的磷脂（PL）、15%～30%的胆固醇酯（CE）以及2%～10%的胆固醇［8］。最近发现HDL颗粒中还包括微小RNA（microRNA）。自第1 种HDL相关蛋白被发现，迄今已检测出HDL中大约200余种组成蛋白，主要分为4大类：载脂蛋白（apolipoprotein，apo）、酶类、脂质转运蛋白和次要蛋白［9］。这些蛋白发挥各自的功能如apoA-Ⅰ、apoA-Ⅱ参与脂质转运和代谢，对氧磷酶（paraoxonase，PON）参与氧化和抗氧化反应，脂多糖结合蛋白、丛生蛋白、apoL参与先天免疫防御功能，鞘氨醇-1-磷酸盐（sphingosine-1-phosphate，S1P）参与细胞生存、增殖、迁移。正是这些蛋白的存在使HDL的功能及抗AS作用得以实现，但是在炎症性疾病、糖尿病、冠心病和慢性肾病等疾病中，HDL的组分发生改变、结构重构或非正常修饰，造成其血管保护功能损伤：例如apoA-Ⅰ酪氨酸残基氯化或硝化后诱导胆固醇外流的能力损失［10］，抑制内皮凋亡和诱导内皮依赖性血管舒张功能减弱，这种功能改变的HDL即为失功能性HDL。失功能性HDL颗粒中氧化型磷脂和溶血磷脂以及促炎蛋白［例如血清淀粉样蛋白A（SAA）和血浆铜蓝蛋白］增加，TG含量升高、CE降低，并伴随脂蛋白脂肪酶、肝脂酶、LCAT等脂代谢酶单一或联合活性降低，最终导致其胆固醇逆转运功能和抑制LDL氧化功能丧失［11］。失功能性HDL还可促进CE转移至富含 apoB的脂蛋白，利于极低密度脂蛋白（VLDL）和LDL的氧化等［12］。

3 功能性HDL的胆固醇逆转运功能

胆固醇的逆向转运（reverse cholesterol transport，RCT）是功能性HDL的典型功能，可将外周组织尤其是巨噬细胞和泡沫细胞中的胆固醇转运至肝脏代谢，以减少血管壁胆固醇的沉积。外周组织中胆固醇经细胞表面BⅠ型清道夫受体（scavenger receptor BⅠ，SR-BⅠ）或ATP结合盒转运子GⅠ（ATP-binding cassette transporter，ABCGⅠ）转移至α型HDL （α-HDL）或经ABCAⅠ转移至低脂的apoA-Ⅰ［13］。HDL接受的胆固醇在LCAT作用下酯化成CE，形成颗粒的核心成分。当血液流经肝脏时，HDL颗粒表面的游离胆固醇或CE可经细胞表面的SR-BⅠ直接进入肝内代谢，或在胆固醇酯转运蛋白（CETP）的作用下转运至含apoB的脂蛋白，间接转运至肝内代谢。除HDL表面和细胞间形成的胆固醇浓度梯度外，HDL的组分及速率-限定基因（apoA-Ⅰ、ABCA1、ABCG1、SR-BⅠ或CETP等）都会影响胆固醇外流，进而影响HDL的RCT能力［14］。在多项干扰HDL代谢的动物模型中发现，与HDL-C浓度相比，巨噬细胞特异性的RCT能力与AS的发病相关性更为密切［14］。此外，H-HDL备受关注的功能还有抗氧化、抗炎和抗血栓形成功能，都是其发挥抗AS作用时不可或缺的功能。

4 功能性HDL的内皮保护功能

内皮细胞可分泌多种血管活性因子，调控血管抗氧化、抗炎症和抗血栓形成的舒张状态与促氧化、促炎症和促血栓形成的收缩状态之间的平衡，维持正常血管内环境稳态［15］。血管舒张状态主要由一氧化氮（nitric oxide，NO）、前列环素、内皮源性超极化因子（endothelium-derived hyperpolarising factor，EDHF）等因子介导，血管收缩状态主要由内皮素-1 （endothelin-1，ET-1）、血管紧张素Ⅱ、血栓素A2（thrombox⁃ane A2）等因子介导［15］。诱发AS的危险因素（包括机械性和生物学损伤因素）可打破血管内环境的平衡，使血管收缩状态占据主导，破坏血管内皮的完整性及防御机制，引发内皮功能紊乱，导致AS形成。因HDL与AS发病呈负相关，其与内皮关系的研究广泛开展，众多研究显示功能性HDL（均简称为HDL）具有内皮保护作用。

4.1 调控血管舒缩功能直接保护内皮

4.1.1 促NO生成 NO作用于血管内皮细胞和平滑肌细胞，促进血管舒张，发挥抗氧化应激和抗炎症反应作用，抑制细胞增殖和血栓形成等。HDL可促进内皮生成NO，起到保护内皮，对抗AS的作用，其机制为：（1）HDL可调控内皮型一氧化氮合酶（endothelial NO synthase，eNOS）的亚细胞分布。eNOS定位于细胞膜小凹，该处富含胆固醇、鞘糖脂、鞘磷脂、脂质锚定蛋白等，包含多种信号传导通路。氧化型低密度脂蛋白（OxLDL）可通过与清道夫受体CD36共同作用消耗小凹内胆固醇，诱发eNOS细胞内重新分布及eNOS失活。HDL-C通过与SR-BⅠ相互作用调控内皮细胞膜磷脂分布和形态以对抗OxLDL的作用，维持eNOS的细胞定位和功能。（2）通过apoA-Ⅰ拟肽的研究发现HDL可阻止LDL诱导的eNOS解偶联，减少超氧阴离子产生，利于NO生成。（3）HDL可经apoA-Ⅰ与SR-BⅠ结合，激活非受体型酪氨酸激酶Src，活化磷脂酰肌醇 3激酶（phosphatidylinositol 3 ki⁃nase，PI3K）及其下游Akt激酶和丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK），最终导致eNOS表达和活性增强［16］。此外，HDL的溶血磷脂成分——鞘磷酰胆碱（sphingosyl phosphoryl cho⁃line，SPC）、S1P和可溶性硫苷酯（lysosulfatide，LSF）可经溶血磷脂受体S1P3激活该信号通路促进eNOS活化。

4.1.2 促前列环素生成 前列环素是一类血管舒张因子，在环氧化酶催化下形成。研究显示HDL-C可调节内皮细胞环氧化酶2（cyclooxygenase-2，COX-2）表达及前列环素PGI2释放，发挥对抗AS的作用［17］。在体外培养的内皮细胞中，HDL-C可增加PGI2的释放，并呈现浓度依赖性，这一作用可被COX抑制体阻断［17］。HDL-C可能通过核因子-κB（NF-κB）通路增强COX-2表达［18］。HDL-C的主要磷脂组成成分S1P可与S1P受体结合，激活p38MAPK/cAMP应答元件结合蛋白（CREB）通路，增加COX-2表达及PGI2的释放［19］。Liu等［20］报道apoA-Ⅰ可与ABCA1相互作用激活p38MAPK、细胞外信号调节激酶1/2（ERK1/2）及Janus激酶2（JAK2）信号通路，诱导COX-2表达及PGI2的生成。在人脐静脉内皮细胞中apoA-Ⅰ可与S1P协同增强效应。

4.1.3 抑制ET-1分泌 ET-1是一种强效血管收缩剂，其升高可作为AS患者的预后指标［21］。它可与平滑肌细胞的G蛋白偶联受体结合逆转NO的作用。ET-1高表达于损伤的血管壁。HDL-C可抑制ET-1的分泌，抑制其血管收缩功能，有利于血管舒张，保护内皮。

4.2 通过抗氧化抗炎功能维护内皮功能 在内皮细胞，HDL-C还发挥不同的抗氧化抗炎功能。OxLDL是内皮功能紊乱的罪魁祸首，可诱导内皮损伤、单核细胞黏附、血小板聚集、抑制eNOS表达和活化，促进AS形成［22］。HDL不仅通过促进NO生成发挥抗氧化作用，还可通过其携带的抗氧化成分如PON1清除氧自由基抑制LDL氧化，清除脂质过氧化，或抑制氧化型脂质或脂蛋白形成，发挥抗氧化作用［23］。血小板活化因子乙酰水解酶（platelet-activating factor acctylhydro⁃lase，PAF-AH）是HDL携带的一种抗氧化酶，可水解氧化的磷脂以抑制LDL-C氧化，抑制泡沫细胞形成，促进巨噬细胞内胆固醇外流［24］。HDL可抑制内皮细胞生成血小板活化因子（platelet-activating factor，PAF），增强循环中PAF降解，有效避免PAF诱导的白细胞与活化内皮的黏附，充分发挥了HDL的抗黏附功能。HDL也可增强NO和PGI2生成，抑制PAF活化［25］。HDL可抑制NF-κB活化、减少E-选择素、P-选择素、细胞间黏附分子-1（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）、血管黏附分子-1（vascular adhesion molecule-1，VCAM-1）的表达，降低血管内皮炎症反应［26］。此外，HDL可增加3β-羟类固醇-Δ24还原酶表达，诱导Ⅹ因子加氧酶活化，抑制血管内皮炎症［27］。血管假性血友病因子（von wille⁃brand factor，vWF）是内皮细胞表达的另一类抑制血小板黏附和聚集的因子。血中vWF浓度与血浆HDL呈负相关，说明HDL-C可抑制vWF生成［28］。

4.3 促进损伤内皮修复 研究显示HDL可通过影响内皮细胞凋亡、增殖和迁移促进损伤内皮修复，HDL保护内皮细胞逃避OxLDL、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、生长因子等诱导的凋亡；阻止细胞内Ca2+浓度增加、抑制含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶（cysteinyl aspartate specific proteinase，Caspase）3、Caspase9活化、促进Bad自抗凋亡因子Bcl-xL上解离或通过HDL的磷脂成分S1P、SPC、LSF发挥抗凋亡作用［16］。HDL可通过PI3K、p38、MAPK、蛋白激酶C途径诱导内皮细胞增殖和迁移。通过增加NO生成促进内皮祖细胞增殖、迁移、存活和募集［29］，起到内皮修复作用。

5 失功能性HDL与内皮功能紊乱

健康型HDL通过多种机制保护内皮功能，参与维持内皮细胞内环境稳定，但是冠心病患者体内的失功能性HDL与功能性HDL作用相反，不但不能有效保护内皮功能，反而表现出促进内皮功能紊乱的作用。例如失功能性HDL表现出抑制NO释放的作用，抑制VCAM-1等炎性因子表达和白细胞在血管壁黏附能力的下降或缺失［30］，使血管壁发生炎性反应，这可能与HDL的组分改变导致对称型二甲基精氨酸的积聚有关。对称型二甲基精氨酸可诱导HDL被toll样受体2识别，抑制eNOS活化通路，激活NADPH氧化酶，增加炎症因子活化，升高动脉血压。失功能HDL的PON1活性减低，丙二醛（malondialdehyde，MDA）生成并积聚，激活凝集素样氧化型LDL受体-1（lectin-like oxidized LDL receptor-1，LOX-1）及蛋白激酶Cβ（PKCβ），使eNOS的碱基T495取代正常的碱基S1177磷酸化，eNOS活性降低并抑制NO的生成［31］。并且LOX-1是表达于血管内皮的OxLDL受体以及内皮功能紊乱时多种配体的受体，其活性增强可促进巨噬细胞摄取OxLDL形成泡沫细胞。LOX-1还可导致HDL抗氧化和抗炎功能减弱。此外，失功能性HDL不能有效激活BclxL，反而通过活化P38-MAPK信号通路，激活促凋亡因子Bid，内皮细胞促凋亡途径活化，失去抑制内皮细胞凋亡的保护作用［32］。

6 展望

尽管多项研究关于健康型HDL对内皮细胞的作用均证实HDL-C可作为AS和冠心病的预测标志物和潜在的治疗靶点，但多项以升高HDL-C降低心血管风险为目标的实验研究的失败让人备受打击［3-5］。充分了解HDL的结构组成、各个组分的确切功能，以及开发不仅仅是用于升高血浆中HDL-C的浓度，还可增强HDL功能的药物具有重要的意义。

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（2014-09-24收稿 2014-11-27修回）

（本文编辑 闫娟）

High density lipoprotein：the double-edge sword on endothelial function

ZHAO Lili，MAO Yongmin△
Tianjin Institute of Cardiovascular Disease，Tianjin Chest Hospital，Tianjin 300222，China
△Corresponding AuthorE-mail：yongminmao@163.com

Chronic exposure to risk factors at the beginning stage of atherosclerosis development can damage endotheli⁃um and ultimately initiat endothelial dysfunction.Endothelial dysfunction is one of the major mechanisms in atherosclerosis development.High-density lipoprotein（HDL）is a lipoprotein with complicated function and is composed of a variety of pro⁃teins and lipids.Epidemiological studies showed an inverse correlation between HDL and atherosclerosis.The protective role of HDL on endothelium might related to its function in reversing cholesterol transport，reducing peripheral cholesterol accu⁃mulation，preventing foam cells formation，dilating vessels，antioxidant and anti-inflammation，all of which antagonize devel⁃opment of atherosclerosis.But HDL obtained from patients with cardiovascular disease which has known dysfunctional HDL may induce endothelial dysfunction.This review addresses the relationships between functional HDL or dysfunctional HDL with the endothelial function.

atherosclerosis；endothelium，vascular；lipoproteins，HDL；functional HDL；dysfunctional HDL

R541.4

A

10.11958/j.issn.0253-9896.2015.04.029

天津市卫生局科技基金项目（2013KY35）

天津市心血管病研究所，天津市胸科医院（邮编300222）

赵莉莉（1980），女，助理研究员，博士，主要从事冠心病的发病机制及基因治疗研究

△E-mail:yongminmao@163.com