利妥昔单抗注射液作用机制及临床应用的研究进展

潘　登(综述)，李　艳(审校)

(中国医科大学附属第一医院血液科，沈阳 110001)



利妥昔单抗注射液作用机制及临床应用的研究进展

潘登※(综述)，李艳(审校)

(中国医科大学附属第一医院血液科，沈阳 110001)

摘要：利妥昔单抗注射液作为最早应用于临床的CD20单抗类药物，广泛用于CD20阳性的淋巴瘤和一些自身免疫性疾病的治疗。近年的研究发现，该药除了可以清除恶性B细胞，减少自身抗体，对T细胞的功能也有一定影响，并在此基础上进一步拓展了该药的应用范围。该文概述了近年来利妥昔单抗注射液对不同免疫细胞作用机制的研究进展以及关于该药临床应用的一些最新报道，同时也对未来的研究方向进行了探讨。

关键词：淋巴瘤；利妥昔单抗注射液；T细胞；B细胞

CD20是一种B细胞特异的族分化抗原，主要表达于成熟B细胞和B细胞来源的肿瘤细胞，在原始B细胞和浆细胞上几乎不表达。CD20单抗是针对CD20的抗体，可以与CD20结合，通过免疫反应破坏CD20阳性的B细胞。目前临床上的CD20抗体主要分为两大类：Ⅰ型和Ⅱ型，以利妥昔单抗注射液为代表的Ⅰ型主要通过补体依赖的细胞毒作用和抗体依赖的细胞毒作用过程发挥作用，而Ⅱ型主要通过直接诱导细胞死亡和抗体依赖的细胞毒作用过程发挥作用[1]。尽管从理论上讲，Ⅱ型抗体可能具有更强的抗肿瘤作用，但由于临床数据有限，目前的研究仍以利妥昔单抗注射液为主[2]。现就利妥昔单抗注射液作用机制及临床应用的研究进展予以综述。

1作用机制

1.1对B细胞及其抗体的作用利妥昔单抗注射液主要通过补体依赖的细胞毒作用和抗体依赖的细胞毒作用杀伤B细胞。在补体依赖的细胞毒作用中，C1与利妥昔单抗注射液的Fc片段结合，激活补体系统，导致细胞溶解。在抗体依赖的细胞毒作用中，利妥昔单抗注射液的Fc片段与效益细胞(巨噬细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞)上的受体结合，激活T细胞的细胞毒作用[3]。

由于抗体是由B细胞分泌的，利妥昔单抗注射液除了可以杀伤B细胞，自然也可以减少B细胞分泌的抗体，从而治疗某些疾病[4]。以上两点是最经典的利妥昔单抗注射液的作用机制。

1.2对T细胞的作用随着研究的深入，研究者逐渐发现利妥昔单抗注射液对T细胞也有一定作用，具体表现为可以影响T细胞的功能和数量。

使用利妥昔单抗注射液治疗后，由CD4和CD8阳性的T细胞分泌的炎性细胞因子可迅速下降，如干扰素和白细胞介素2等[5]。而且疗程越多，下降越明显。体外试验显示，在利妥昔单抗注射液的作用下，T细胞在受到树突细胞的刺激时，分泌的炎性介质明显减少。对于其他刺激，在利妥昔单抗注射液存在的情况下，T细胞的分泌也受到抑制。临床上还发现使用利妥昔单抗注射液治疗后，T细胞功能缺陷相关的感染增加，也进一步证明了利妥昔单抗注射液对T细胞功能的抑制作用[6]。

尽管已确定利妥昔单抗注射液可影响T细胞的功能，但对于其影响程度及其影响何种T细胞却仍有争论。有些学者认为，利妥昔单抗注射液可特异性地作用于自身反应性T细胞克隆，如在寻常性天疱疮患者中，利妥昔单抗注射液只减少anti-dsg3阳性的细胞毒T细胞[7]。另一些学者认为利妥昔单抗注射液作用为非特异性，依据是体内外实验显示利妥昔单抗注射液可以影响活化的T细胞而没有明显的选择性。这些不同的研究结论可能源于利妥昔单抗注射液在不同疾病实体中或不同剂量下有不同的作用。

最新的研究还发现，在正常人群的外周血T细胞中，存在3%～5%的CD3阳性，CD20弱表达的T细胞，对于非霍奇金淋巴瘤患者，该比例超过5.5%[8-9]。这一发现提示，利妥昔单抗注射液也可能直接作用于此类T细胞，进而影响T细胞的功能，但具体机制尚不清楚。但由于此类T细胞较少，对此类细胞的影响似乎不足以完全解释利妥昔单抗注射液对T细胞功能的抑制作用，所以也有学者认为利妥昔单抗注射液也可能直接作用于一些不表达CD20的T细胞，但此假说目前尚无充分证据。

除了影响T细胞功能，利妥昔单抗注射液还可以增加调节性T细胞的数量。很多自身免疫病源于具有调节功能的T细胞缺失，而有研究显示使用利妥昔单抗注射液治疗后，此类患者的调节性T细胞增加，且该类细胞数量的增加与疾病好转相关[10]。如难治的特发性血小板减少性紫癜患者，调节性T细胞一般明显缺少，使用利妥昔单抗注射液治疗有效后，此类细胞的数目明显增加。尽管具体的机制仍不清楚，但多数学者认为利妥昔单抗注射液的这种作用应该是一种间接作用。

2临床应用

2.1淋巴瘤利妥昔单抗注射液单用或联合化疗已成为CD20阳性淋巴瘤初治和复发时的标准治疗。与单纯化疗相比，利妥昔单抗注射液联合化疗能延长无病生存期，提高总生存率[11-12]。近期的研究还发现，对于达到完全缓解的患者，利妥昔单抗注射液维持治疗可减少复发[13]。目前研究较多的包括弥漫大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡淋巴瘤等。由于利妥昔单抗注射液也可抑制T细胞功能，也有研究尝试使用该药治疗T细胞淋巴瘤，但未取得理想疗效，所以该药目前还是仅限于治疗CD20阳性的B细胞淋巴瘤[14]。

2.2自身免疫病利妥昔单抗注射液可以杀伤B细胞，减少B细胞分泌的抗体，同时还可以抑制T细胞的功能，所以可用于多种自身免疫病的治疗。目前主要应用于类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、特发性血小板减少性紫癜和自身免疫性溶血性贫血等。对于特发性血小板减少性紫癜患者，其有效率可达50%～80%，而且疗效持续时间长，可达2～3年[15]。

2.3移植物抗宿主病(graft-versus-host disease，GVHD)GVHD是移植的免疫系统对受者正常组织的毒性作用，约50%的异基因造血干细胞移植的患者都会出现慢性的GVHD。研究显示，B细胞和T细胞在GVHD的发生中起重要作用，抑制B细胞有助于减轻GVHD，所以从理论上讲利妥昔单抗注射液可以用来预防或治疗GVHD，而且目前也已有使用利妥昔单抗注射液治疗慢性GVHD获得成功的报道，但多数病例较少，尚需进一步研究[16]。

3不良反应

利妥昔单抗注射液最主要的不良反应是感染，病原体主要是细菌，也可以是卡氏肺孢子蓖肺炎或病毒。无论是诱导治疗还是维持治疗，加用利妥昔单抗注射液均会增加感染发生率。一项使用利妥昔单抗注射液对滤泡淋巴瘤进行维持治疗的研究显示，与仅观察等待组比较，利妥昔单抗注射液组的感染率显著增高[17]。

如前所述，利妥昔单抗注射液不仅损伤B细胞，对T细胞的功能也有抑制作用，所以一些少见的机会性感染也可出现。如卡氏肺孢子蓖肺炎等在应用利妥昔单抗注射液的患者中时有报道，而且随着利妥昔单抗注射液剂量和强度的增加，其感染发生率也相应增加。

病毒感染亦不少见，尤其是乙型肝炎病毒和巨细胞病毒，据报道这两种病毒再激活的比率高达20%～30%[18]。目前认为对于病毒尚有复制的患者，在使用利妥昔单抗注射液同时服用逆转录药物预防复发很有必要。

另外，还有一种少见但预后差的不良反应为进行性多灶性脑白质病，但目前全世界报道该病不超过100例，考虑到应用利妥昔单抗注射液治疗的病例极多，该病的发病率应该极低[19]。

为了减少不良反应并降低卫生成本，小剂量的利妥昔单抗注射液也被用于治疗一些自身免疫病，而且取得了较好的疗效[20]。从理论上讲小剂量有助于减少感染等不良反应，值得进一步推广。

4问题与展望

尽管利妥昔单抗注射液最早只用于B细胞相关疾病的治疗，但越来越多的研究发现其对T细胞相关的疾病也有一定疗效。目前该药对T细胞的作用机制尚不完全清楚，可能是先作用于B细胞，然后间接影响T细胞的数量和功能，也不能除外其对少数T细胞有直接作用，将来还需要对此问题进行更细致的研究。小剂量利妥昔单抗注射液的疗效是否与标准剂量相当及其在安全性上是否具有优势也需进一步验证。此外，利妥昔单抗注射液在一些少见的自身免疫病和GVHD领域的应用也需要更大样本的验证。

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Research Progress on the Mechanism and Clinical Application of RituximabPANDeng,LIYan.(DepartmentofHematology,theFirstAffiliatedHospitalofChinaMedicalUniversity,Shenyang110001,China)

Abstract:Rituximab,as the earliest anti-CD20monoclonal antibody applied in humans,has been widely used for treating CD20+lymphomas and some autoimmune diseases.Recent researches have found that rituximab not only eradicates malignant B-cells and decreases autoantibody production,but also impairs T cell function,therefore,the application range of rituximab has been expanded.Here is to make a review of research progress on the action mechanism of rituximab in different immune cells as well as the latest reports of its clinical application in recent years,in order to explore the research direction in future.

Key words：Lymphoma; Rituximab; T cell; B cell

收稿日期:2014-03-29修回日期：2014-12-02编辑：伊姗

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.11.038

中图分类号：R97

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)11-2025-03