肝脏对药物损害的易患性

邱梅红(综述)，袁　捷(审校)

(南京医科大学附属南京医院 南京市第一医院消化内科，南京 210006)



肝脏对药物损害的易患性

邱梅红△(综述)，袁捷※(审校)

(南京医科大学附属南京医院 南京市第一医院消化内科，南京 210006)

摘要：随着医学研究的不断进展，在疾病治疗过程中，药物的使用不断增加，药物引起肝脏损伤的发病率也逐年升高，该问题已引起人们的关注。目前国内外已有大量文献对药物引起肝脏损伤的相关因素进行研究分析，已发现较多基因与药物性肝损伤有关，同时个体的年龄和基础状况等因素也与之密切相关,而性别因素在国内外研究中差异均较大，有待进一步被研究证实。

关键字：肝脏损害；药物；易患因素

肝脏是药物在人体内代谢的最主要的场所。大多数药物是通过肝脏进行代谢，同时众多药物对肝脏具有直接或间接的毒性作用，从而引起肝脏损害。中华医学会消化分会肝胆疾病协作组组织对全国多地方多家医院2000～2005年住院患者进行急性药物性肝损伤调查分析发现，我国药物性肝损伤发生率在逐年升高[1]，其中94.8%的急性肝损伤由药物导致。影响药物性肝损伤的因素较多，更好地了解其易感因素，能降低其发生率。现将肝脏对药物损害的易患性从以下几个多方面加以综述。

1遗传因素

研究表明，同一种药物在不同的人群中引起的肝脏损害发生率不同,其中遗传因素起着关键作用[2-4]。遗传基因的差异使个体间药物代谢酶的表达活性有明显的差异，从而影响药物在肝脏的代谢，最终影响药物对肝脏的损伤程度。

1.1细胞色素P450酶系(cytochrome P450,CYP)CYP是药物在肝脏代谢第一相反应中最重要的代谢酶,它是一组结构和功能相关的超家族同工酶。其中参与药物代谢的细胞色素P450，主要为CYP1、CYP2、CYP3家族，在这3个家族中CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4亚族是肝脏代谢的重要参与者。编码CYP450家族的基因具有遗传多态性，而这些基因的突变体在不同种族中的分布及功能上存在差异。某些突变体能导致其酶活性降低或丧失，而引起代谢功能的差异。根据代谢药物能力的不同，个体可分为超快代谢者、快代谢者、中等代谢者、慢代谢者。慢代谢者服药后血药浓度处于较高水平，增加了药物的不良反应，易引起肝脏损伤。

CYP1A2与药物代谢密切相关，在不同的个体中相差较大，存在明显的种群差异。主要参与咖啡因、氨茶碱、非那西丁、他克林类固醇激素及其他许多药物的代谢。Murayama等[5]研究发现，CYP1A2的突变会降低酶的活性，影响药物的代谢。

CYP2C9和CYP2C19基因序列相似度极高，可达91%，两者代谢底物的催化活性相似。CYP2C9主要参与催化甲苯磺丁脲、S-华法林、苯妥英钠等药物。CYP2C9在不同的人群中突变体的分布频率有较大差异，白种人中主要存在CYP2C9*2和CYP2C9*3，非洲和亚洲人中很少见此突变,日本人中仅见CYP2C9*4，CYP2C9*5和CYP2C9*6可在少数非裔美国人中可检测到[6]。当主要由CYP2C9参与药物代谢时，CYP2C9的突变体不同会影响药物的代谢的快慢，快代谢者和慢代谢者的代谢速度差异较大，血药浓度及持续水平相差较大，使用不当可能引起肝脏损伤，如苯妥英钠在血液中的治疗浓度与毒性作用浓度很接近，而携带CYP2C9突变基因的个体口服苯妥英钠后12 h后的平均血药浓度可提高约30%，从而可能有毒性作用的危险[7]。CYP2C19参与催化华法林、美芬妥英、地西泮、奥美拉唑等。研究发现，慢代谢者主要为CYP2C19突变基因翻译生成的蛋白酶功能缺失或降低[2]。如CYP2C19基因型同样存在种族差异，东方人中慢代谢者分布频率高于白种人及黑人[2]。

CYP2D6主要参与去甲替林、苯乙双胍、可待因等药物的代谢。它的等位基因很多，不同的突变体酶活性差别很大。由此酶参与的药物代谢在不同地区、不同种族、不同代谢类型的人群中差别很大。故不同个体给予相同标准剂量的药物，产生的疗效与不良反应差异很大。慢代谢者在亚洲人中较少见，但亚洲人群中常见的突变体CYP2D6*10能导致酶活性降低，对药物代谢产生明显影响[8]。白种人中7%～10%为慢代谢者，5%为超代谢者，由CYP2D6参与的药物代谢速度个体也有明显差异[3]。CYP2D6的基因多态性是药物对不同个体引起的肝脏损害的重要因素。

CYP2E1主要参与前致癌物、前毒物的激活和代谢，也参与少部分药物的代谢，如参与氯唑沙宗、对乙酰氨基酚、异烟肼等。它是一种具有增毒倾向的代谢酶，其表达及活性直接影响药物的代谢及毒性作用，许多药物在肝内由CYP2E1代谢产生毒性物质，毒性代谢产物能造成细胞质膜与细胞器的脂质过氧化，最终导致肝细胞坏死。野生型CYP2E1可产生更多的肝毒性较高的代谢产物，增加药物性肝损伤风险[4,9-10]。陈怡等[9]研究表明，在中国人群中，携带野生型基因型的患者发生肝毒性的危险性较高。王涛等[10]报道，CYP2E1基因多态性与抗结核药物肝损伤显著关联。Santos等[4]研究巴西人群中CYP2E1基因也同样发现携带野生型基因的患者更易发生肝毒性。而Tang等[11]研究未发现CYP2E1基因多态性与药物引起的肝毒性有明显相关。

CYP3A4是肝脏中含量最丰富的CYP酶，约占肝脏中CYP酶总量的25%。它参与红霉素、辛伐他汀、环孢菌素等药物的代谢。CYP3A4有较多等位基因。突变使CYP3A4酶活性的降低，减缓药物的代谢。研究显示，CYP3A4的活性具有性别差异[12]。如2003年Wolbold等[12]研究显示，肝CYP3A4 mRNA及蛋白表达量，女性均比男性高2倍左右。

1.2N-乙酰基转移酶2 (N-acetyltransferase 2,NAT2)NAT2是参与第二相反应的重要代谢酶，它在芳香胺、杂环胺类化合物的活化灭活和肼类等多种药物的代谢中起重要作用。NAT2基因的突变会影响NAT2的活性，从而影响代谢速度。不同种族不同地区NAT2基因型有显著的差异，其酶参与的代谢速度有着明显差异。文献报道，我国人群NAT2慢乙酰化基因表型频率为18.6%，白种人为57.5%，我国NAT2慢乙酰化基因表型频率显著低于白种人[13]。NAT2的基因多态性影响药物在肝脏的代谢从而影响药物的血液浓度而改变其疗效和不良反应。如在抗结核治疗过程中服用异烟肼，异烟肼经NAT2作用代谢成乙酰化异烟肼和较强毒性的乙酰肼和异烟酸，引起肝脏细胞损伤，慢型乙酰化代谢者NAT2的活性较快型乙酰化代谢者低，易导致代谢产物蓄积中毒，引起肝脏损害。研究显示，我国和日本人群中的NAT2基因慢型乙酰化代谢者药物引起肝损伤发生的危险性分别是快型乙酰化代谢者的2.7倍[14]和28倍[15]。

1.3谷胱甘肽巯基转移酶(glutathione S-transferase，GST)GST也是第二相反应的重要代谢酶。它能催化谷胱甘肽与药物的毒性代谢产物结合，清除代谢产生的自由基等，减轻药物对肝细胞的毒性作用。GST有多种同工酶，其中GSTM1和GSTT1基因与药物引起肝损伤密切相关。当GSTM1和GSTT1基因发生基纯合子缺失突变时，该基因的蛋白不能表达，使GST的活性丧失，导致毒性代谢产物不能与之结合，从而增加肝细胞毒性作用，引起肝细胞变性坏死[16]。有研究发现，GSTM1和GSTT1基因位点多态性与多种药物引起的肝损伤密切相关[17-19]。Leiro等[17]对1998～2006年西班牙1200例肺结核患者回顾性研究，发现GSTT1纯合子缺失基因型是抗结核药物引起肝损害危险因素，而GSTM1与肝损害的无明显关系。朱东林等[18]研究未发现GSTM 1和GSTT1基因多态性与抗结核药物引起的肝损害的关联。郭梅等[19]、向阳等[20]研究却发现GSTM1缺失基因型是抗结核药物引起的肝损伤的易感因素，而GSTT1基因突变则与之无关。GST基因的多态性对药物引起肝损伤的易患性可能与不同人群、地区、种族有关，需进一步研究证实。

2年龄

年龄在一些药物引起的肝损伤中起重要作用。随着年龄的增加，一些药物引起肝脏损害的风险也升高。英国的一项大型结核病研究表明，随着年龄的增加，异烟肼引起肝脏毒性的发病率也增加，相同剂量的异烟肼，肝脏毒性发生率25～34岁为0.44%，50岁以上患者为2.083%[21]。我国许多研究也同样表明，老年人药物引起的肝脏损害发病率显著高于青中年人[21-22]。随着年龄增长，血浆蛋白水平降低，特别是白蛋白水平较低，而长期或大量服用与蛋白结合率高的药物，易发生中毒反应。肝脏功能的降低和血流量的减少，药物代谢酶活性也降低，使药物的代谢降低，药物易蓄积，对肝脏产生毒性作用。另外，老年人的基础状况较差，可能同时存在几种疾病，多种药物同时使用，相互作用，竞争或抑制药物代谢酶，影响代谢，增加药物的肝毒性。年龄在药物引起的肝损伤起着不可忽视的作用。

3性别

研究表明，性别在药物引起肝损害中起重要作用[23-25]。Larrey[23]研究发现，女性的发病率较男性高，即女性为易患因素。Sgro等[24]的研究显示，在49岁前男性和女性药物性肝损伤的发病率相同，但49岁之后女性发病率为男性的2倍。也有学者持反对意见，Lucena等[25]研究西班牙603例患者，发现药物性肝损伤发病率男性占51%，女性占49%，男女发病率相近，与男性患者相比，女性以肝细胞型肝损伤多见，女性预后较差，重症肝炎、爆发性肝衰竭的比例较男性组高。同样Shapiro和Lewis[26]研究也支持这一发现。我国的研究有显示男性发病率较高，也有显示女性较高，而我国多数研究偏向男女比例差异无统计学意义[1,27]。2007年由中华医学会消化分会肝胆疾病协作组牵头的全国13个地区16家医院参加的多中心回顾性调查研究显示男女之比为1.01∶1， 结果相近[1]。男女的疾病谱有差异，如酒精性肝硬化男性多于女性，而自身免疫性疾病女性多于男性。可能由于疾病谱的偏差、用药种类的不同，统计用药引起的肝损伤性别因素可能存在误差。性别对药物引起肝损伤的影响有待进一步研究。

4基础疾病

研究表明，某些疾病会增大药物引起的肝损伤的发病率。其原因与疾病本身引起肝细胞及肝功能的改变有关[28-30]。慢性乙型肝炎患者药物代谢酶(如P450酶、葡萄糖醛酸转移酶等)的活性降低，谷胱甘肽、白蛋白水平也较正常人低，肝血流减慢，药物代谢水平及排泄水平均降低，药物更易蓄积。慢性乙型肝炎患者部分肝细胞变性、坏死产生炎症反应，药物或代谢过程中产生的自由基能与炎性细胞因子一起，进一步对肝细胞造成损害，加重肝细胞坏死。同时，慢性乙型肝炎患者服用的药物与某些药物产生相互作用，影响代谢。慢性肝脏疾病(如乙型肝炎病毒及丙型肝病毒感染)会增加某些药物(如异烟肼、利福平等)引起的肝损害的发生率。研究发现，乙型肝炎病毒感染者服用抗结核药导致的肝损伤发生率高于非感染者[28]。乙型肝炎病毒携带者在服用药物过程中更需注意检查肝功能。

感染人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)也同样被认为是药物引起肝损伤的易患因素。Tostmann等[29]研究发现，HIV的感染增加了抗结核药物引起肝损伤的风险。李建[30]研究显示，在结核治疗过程中药物引起的肝损伤发生率，HIV阳性患者为15.9%(22/138)，阴性者为2.9%(4/138)，HIV阳性者肝损伤发生率显著增高。汪亚玲等[31]研究同样支持上述结论。可能原因除抗结核药物本身对肝脏的毒性外，艾滋病患者CD4计数的下降可能会有多种机会性感染，治疗机会性感染及对症治疗的药物同样存在肝毒性的影响，如抗真菌药物、抗生素、抗寄生虫药物、解热镇痛药物等，而且药物之间的相互作用可能会增加肝细胞毒性。

5饮酒

研究发现，饮酒能增加某些药物引起的肝损伤的风险[27,32]。乙醇是体内多种代谢酶的诱导剂，长期饮酒者体内的乙醇含量较高，能使多种代谢酶活性增高，使机体代谢产生毒性产物的能力增强，从而使药物诱导肝损伤的危险增大。同时长期饮酒本身会引起肝细胞损伤，服用某些药物时，更易导致肝损伤。饮酒还能消耗体内的谷胱甘肽，使药物代谢产生的毒性物质及氧自由基不能及时清除，导致肝细胞损伤。饮酒能增加对乙酰氨基酚肝毒性。刘焰和崔庆[27]研究表明，饮酒能增加抗结核药物引起肝损伤的风险。于俊和许金华[32]同样认为，长期饮酒是导致药物性肝损伤的高危因素。

6营养状况

营养不良也增加了药物引起的肝损伤的风险。中毒性肝损害与药物的浓度和肝脏清除力有关。血浆白蛋白量降低，使药物与血浆蛋白的结合降低，药物从血浆中清除速度减慢，游离药物浓度增加，增加药效的同时也增加药物对肝脏的毒性作用。Sharms等[33]研究表明，营养不良患者抗结核药物导致肝功能损害的发病率显著增高，用药前低蛋白血症出现药物性肝功能损害是非低蛋白血症的2.3倍。谭守勇等[34]研究也同样支持这一点。营养不良患者增加了药物引起肝损伤的危险性，用药时应注意患者的肝功能。

7结语

在疾病的治疗过程中，药物引起肝损伤受多方面因素的影响，基因在其中起重要作用，高龄、基础疾病较多、长期饮酒、营养状况较差是药物性肝损伤的高危因素。现在有些因素的影响还未完全明确，需进一步研究证实。随着越来越多的影响因素被发现证实，这些影响因素对指导临床用药具有重大意义。了解药物性肝损伤的高危因素能使医师尽量避免对高危人群的使用对肝脏损害较大的药物，也能提高医师对患者发生药物性肝损伤的警惕性，从而降低药物性肝损伤的发生率，使临床用药更加安全。

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Study on the Susceptibility of Liver to Drug InjuryQIUMei-hong,YUANJie.(DepartmentofGastroenterology,NanjingFirstHospitalAffiliatedtoNanjingMedicalUniversity,Nanjing210006,China)

Abstract:With the continuous progress of medical research,application of drug therapy has been increasing,the morbidity of drug-induced liver injury also increases year by year.The problem has aroused people′s concern.A lot of domestic and international researches on the relevant factors of drug-induced liver injury have been published.Many genes have been found related to drug-induced liver injury.At the same time,the factors such as age and basic situation of the individual are closely related to it.While the factor of sex is different between the domestic and international researches,that it needs to be further confirmed.

Key words:Liver injury; Drug; Susceptible factors

收稿日期：2014-05-13修回日期：2014-11-21编辑：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.11.035

文献标识码：中国分类号：R575A

文章编号：1006-2084(2015)11-2016-04