胃食管连接部肿瘤化疗的现状

薛雾松，门斯烨，刘宝清，余　文，张少辉，刘会良，杨成城(综述)，吴　伟(审校)

(北京中医药大学东方医院普通外科,北京 100078)



胃食管连接部肿瘤化疗的现状

薛雾松，门斯烨，刘宝清，余文※，张少辉，刘会良，杨成城(综述)，吴伟(审校)

(北京中医药大学东方医院普通外科,北京 100078)

摘要：氟嘧啶和铂制剂的联合应用是胃食管癌姑息化疗中的一种推荐方案。新的方案包括短期输注5-氟尿嘧啶(5-FU)的替代药物或口服5-FU的前体药物，使用奥沙利铂替代顺铂。虽然在目前临床用药中增加了表阿霉素，但还没有得到随机试验的支持。多西他赛、顺铂、5-FU方案与5-FU联合顺铂方案相比稍微改善了生存期，但却明显增加了不良反应。近期有试验发现，包含依立替康的方案并不优于5-FU联合顺铂或单纯输注5-FU。不过，5-FU联合依立替康方案不良反应轻微使该方案成为一线治疗的一种选择。除了在姑息治疗中的作用，围术期和术后化疗还可以提高约15%的生存率。术前放化疗也可以改善预后。

关键词:胃食管癌；姑息治疗；化疗

食管、胃部肿瘤并不少见，虽然远端胃肿瘤的患者逐年减少，但食管远端、胃食管连接部(gastroesophageal junction，GEJ)和近端胃肿瘤的发病率却逐年升高[1]。GEJ腺癌并不是常见的恶性肿瘤，但是其进展性较强，预后较差，确诊之后常常已无手术机会[1]。虽然化疗在姑息性治疗中占主要地位，目前对局部进展期GEJ腺癌的术前治疗也已经开始使用化疗。为了改善患者的预后、提高患者的生活质量，现对GEJ腺癌化疗方案的研究现状进行综述。

1姑息化疗

直到20世纪90年代，用于治疗胃食管癌的常用化疗药物包括5-氟尿嘧啶(5-FU)[2]、顺铂[3]和丝裂霉素[4]，单药治疗反应率为10%～25%。有活性的新药包括口服5-FU前体药物(卡培他滨[5]和S-1[6])、紫杉类(紫杉醇[7]和多西他赛[8])和依立替康[9]，这些药物的治疗反应率为15%～45%。

Wagner等[10]完成的一项循证医学荟萃分析中比较了化疗与最佳支持治疗的效果，结果显示，化疗比最佳支持治疗的生存率更高(风险比为0.37；95%CI0.24～0.55)。这一结果转化到中位总生存期上，即从4.3个月提高到11个月。

既然单药治疗的活性不高，越来越多的试验开始研究两种或3种药物的联合化疗。Wagner等[10]的荟萃分析中包含了13项试验，共涉及到1914例患者，结果显示，和单药治疗相比，联合用药的治疗反应率(35%比18%；优势比为2.91；95%CI2.15～3.93)、中位进展时间(5.6个月比3.6个月；风险比为0.67；95%CI0.49～0.93)和中位总生存期(8.3个月比6.8个月；风险比为0.82；95%CI0.74～0.90)更有优势。

2氟嘧啶、铂制剂联合应用

自20世纪80年代以来，5-FU 联合顺铂的输注方案就已经广泛应用于临床。氟嘧啶和铂制剂的联合应用是当时许多试验的推荐方案。

许多试验都以口服5-FU前体药物(卡培他滨[11]或S-1[12])和(或)新型铂制剂奥沙利铂[11,13]来作替代。S-1联合顺铂[12]、卡培他滨联合顺铂[14]、5-FU联合奥沙利铂[13]、卡培他滨联合奥沙利铂(和表阿霉素一起用)[11]，这些方案与5-FU 联合顺铂方案的疗效相当，而且不良反应更轻，服药更方便。实际上，有一项总结了2个随机试验的荟萃分析比较了以卡培他滨为主的方案和5-FU方案：卡培他滨联合顺铂与5-FU联合顺铂相比[14]和REAL-2试验[11]，结果表明卡培他滨为基础的方案在治疗反应率和总生存期方面更有优势[15]。

其他铂制剂的类似物，如卡铂，单药活性在胃食管腺癌的治疗中比较低[16]。然而，有Ⅱ期试验证实卡铂联合紫杉类药物却活性显著[17]，卡铂联合紫杉醇和同期放疗方案逐渐成为目前国际上治疗局部进展期肿瘤的一种新的标准治疗[18]。

在证实联合应用氟嘧啶和铂制剂要比单独应用氟嘧啶疗效好的研究中，有一项Ⅲ期试验[19]，试验中应用S-1联合顺铂与S-1单独应用相比，S-1是替加氟(一种口服5-FU的前体药物)、吉莫斯特(一种二氢嘧啶脱氢酶抑制剂，可以加强5-FU 的作用)和氧嗪酸(可以减少5-FU的胃肠道毒性)的混合物。在这项日本研究中，共有298例进展期胃癌患者被随机分组，分别接受S-1和S-1联合顺铂。结果显示联合用药的治疗反应率更高(54%比31%，P=0.002)，总生存期更长(13.0个月比11.0个月，P=0.04)[19]。不过该试验只确立了S-1联合顺铂在日本的治疗地位，而另一项在美国和欧洲患者中进行的试验在比较了S-1联合顺铂和5-FU联合顺铂的疗效后没有发现S-1比5-FU有优势[12]。

35-FU联合顺铂之外的治疗

大剂量顺铂(100 mg/m2)和静脉输注5-FU 1000 mg/(m2·d) 4～5 d已经是广泛使用的标准治疗方案，然而在20世纪90年代末有两项试验对治疗胃食管癌的化疗方案进行了革新。一项是欧洲试验，比较了5-FU联合顺铂与5-FU、阿霉素、氨甲蝶呤联合应用(FAMTX方案)和足叶乙苷、甲酰四氢叶酸、5-FU联合应用方案[20]。所有方案的不良反应率均较高，治疗反应率不超过20%，中位总生存期仅为7个月左右。这一结果使欧洲的研究人员转而选取耐受性更好的结肠直肠癌中使用的2周一次静脉输注5-FU联合铂制剂方案[13]，并探讨以紫杉类和依立替康为基础的化疗方案。另一项关键的试验是在英国进行的，比较了FAMTX方案与联合应用表阿霉素、顺铂和5-FU(ECF方案)，后者使用表阿霉素和小剂量顺铂(60 mg/m2)以及连续输注21 d的小剂量5-FU 200 mg/(m2·d)[21]，结果显示ECF组患者比FAMTX组患者的治疗反应率高(45%比21%，P=0.0002)，中位总生存期更长(8.9个月比5.7个月，P=0.0009)，24周时评价的生活质量更好。这一试验使ECF方案在英国成为参考方案。

4蒽环类

在确立了ECF方案的地位后，另一项研究将ECF方案中的表阿霉素替换成丝裂霉素，5-FU改为300 mg/(m2·d)(MCF方案)[22]，结果显示两种方案在治疗反应率和总生存期方面差异无统计学意义，ECF方案的生活质量更好些。由此ECF方案的优势得到了加强。

随后，在ECF方案治疗进展期和局部进展期胃食管癌的随机试验2(REAL-2试验)中比较了ECF方案、使用卡培他滨替换5-FU(ECX)方案、使用奥沙利铂替换顺铂(EOF)方案和使用卡培他滨和奥沙利铂(EOX)方案在治疗进展期胃食管腺癌患者中的疗效[11]。所有方案的治疗反应率均相似(40%～48%)，不良反应也相似。EOX方案和ECF方案相比，中位总生存期更长(11.2个月比9.9个月，P=0.02)，因此研究人员建议可以在将来的试验中使用EOX方案来替代ECF方案。

尽管在英国ECF方案或其衍生方案已经成为标准治疗方案，但是这种三联疗法比联合应用氟嘧啶和铂制剂的二联疗法的优势却从没得到随机试验的证实。在支持联合蒽环类的证据中有一项来源于先前曾经引用过的Cochrane荟萃分析，该项研究分析了3个独立的结果是阴性的试验[10]。这3个试验的结果显示出联合应用表阿霉素可以延长生存期将近2个月(风险比为0.77；95%CI0.62～0.91)。只是这一结论主要来自于对ECF和MCF方案的比较。考虑到MCF方案不良反应比较明显，两种方案中5-FU联合顺铂剂量又不完全一致，联合应用表阿霉素具有优势的结论仍然不能确定。

5紫杉类

与联合蒽环类相比，联合紫杉类的优势是确凿的。V325Ⅲ期随机试验比较了联合应用多西他赛、5-FU、顺铂(DCF方案)和联合应用5-FU、顺铂治疗GEJ与胃腺癌的疗效[23]。联合多西他赛治疗改善了治疗反应率(37%比25%，P=0.01)和进展时间(5.6个月比3.7个月，P<0.001)，不过总生存期的改善很有限(9.2个月比8.6个月；2年生存率，18%比9%；P=0.02)。另外，三药联用增加了不良反应。有50%的患者因为严重的不良反应中断了治疗。还有研究报道DCF方案会导致生活质量逐渐下降[24]。不过美国食品和药物管理局早在2006年就已经批准了多西他赛与5-FU、顺铂的联合应用。

鉴于DCF方案的不良反应很明显，它的使用非常受限。其替代方案将5-FU、顺铂作为一线用药，在出现疾病进展时再序贯使用多西他赛的生存期是否与DCF方案相似还不得而知。

研究人员尝试修改该方案来增加其耐受性。如使用5-FU 的时间更长(从5 d变为14 d)，但剂量减小(称为TCF方案)。有一项瑞士Ⅱ期随机试验比较了TCF方案和ECF方案在进展期胃癌患者中的疗效[25]。结果显示，TCF方案的治疗反应率更高(37%比25%)，但不良反应，尤其是中性粒细胞减少症更明显。另外，还有研究评价了多西他赛的两药方案。上述的瑞士试验还有第3种方案[25]，即多西他赛联合顺铂(TC)方案，结果发现，TC方案与TCF方案的生存期相似，且不良反应更少。另一项Ⅱ期随机试验也证实多西他赛联合5-FU(DF方案)和ECF方案在治疗进展期胃癌患者中疗效相当[26]。还有研究发现，多西他赛联合卡培他滨与多西他赛联合5-FU的疗效和不良反应相似[27]。综上所述，多西他赛为基础的方案只有在与氟嘧啶和铂制剂联合应用时才有优势。而多西他赛两药方案似乎并不比5-FU联合顺铂治疗有优势。

6依立替康

依立替康是另一种治疗胃食管癌有活性的药物，常与丝裂霉素、5-FU和甲酰四氢叶酸、顺铂和(或)多西他赛联合应用，相应的Ⅱ期试验的治疗反应率为30%～65%[28-29]，但是这些实验的不良反应不少。

在一项Ⅱ期随机试验中，研究人员比较了进展期GEJ腺癌患者使用每周一次输注5-FU、甲酰四氢叶酸、依立替康(FUFIRI)方案与顺铂联合依立替康的疗效[28]，结果显示FUFIRI 方案的疗效更佳，中性粒细胞减少症更少。这一结论导致随后进行了一项Ⅲ期试验[30]，比较了FUFIRI方案与5-FU 联合顺铂治疗的效果，结果显示疗效相当，而FUFIRI方案的不良反应更少见。这一结果使对于那些不适合使用铂制剂的患者而言，FUFIRI方案成为了首选。

Boku等[6]在一项Ⅲ期随机试验中比较了5-FU和顺铂联合依立替康的疗效，结果显示顺铂联合依立替康的治疗反应率更高(38%比9%)，不过总生存期方面优势不明显(12.3个月比10.8个月，P=0.055)，而且不良反应更多。

这些试验的结果使许多肿瘤医师在选择治疗进展期胃食管癌的一线方案时不考虑使用顺铂联合依立替康。一项包含4个临床试验的荟萃分析显示[10]，含有依立替康的方案具有差异无统计学意义的微小生存期优势，这更加强了依立替康作为一线用药的不确定性。

7二线治疗和其他方案化疗

直至最近，仍没有大规模随机试验来支持二线化疗在胃食管癌中的生存期优势。近期发表的一项韩国试验[31]，比较了美国东部肿瘤协作组功能状态评分不到2分的胃癌患者在先前接受过最多2种方案化疗(包含氟嘧啶和铂类)之后接受多西他赛、依立替康或最佳支持治疗的效果。结果发现，接受化疗的患者总生存期更长(5.3个月比3.8个月，风险比为0.66，P=0.007)，耐受性更好，不良反应可以接受。两种化疗药物组之间差异无统计学意义。这一结果提示，功能状态较好的患者若一线化疗无效应考虑其他无交叉抵抗的方案。

8围术期和术后化疗

围术期和术后化疗除了在姑息性治疗中起重要作用外，还是根治性治疗中的一部分。

在欧洲，围术期化疗是一项重要的策略。根据英国医学研究委员会的一项Ⅲ期试验显示[32]，对于GEJ腺癌患者而言，在术前和术后使用ECF方案各化疗3个疗程，与单纯手术相比，可以显著改善5年生存率(36%比23%，P=0.009)。不过术前化疗没能达到病理完全缓解，且R0切除率也没有明显提高。

另一项法国的试验也显示出在胃食管腺癌患者中[33]，接受围术期化疗存在相似的生存期优势。患者在术前接受6个疗程5-FU联合顺铂化疗，与单纯手术的患者相比，联合化疗的患者5年无病生存率(34%比19%，P=0.003)和总生存率(38%比24%，P=0.02)均明显升高，在该项试验中还发现术前化疗可以提高R0切除率。

在东亚，一项大型Ⅲ期试验证实[34]，在扩大D2胃癌切除术后给予S-1辅助化疗可以取得10%～15%的生存率。5年后的随访结果证实[35]，实验组与观察组患者相比，5年生存率明显升高(71.7%比61.1%)。

另一项Ⅲ期随机对照试验(CLASSIC试验)采用的是辅助卡培他滨联合奥沙利铂的方案[36]，尽管结果显示总生存期方面优势不明显，但3年无病生存率显著升高(74%比59%)。

术后采用5-FU放化疗、术前采用卡铂联合紫杉醇放化疗来治疗GEJ腺癌已经被证实可以改善生存期[18,37]。

9结语

虽然目前已经出现不少新型活性药物，但是氟嘧啶和铂制剂的联合应用仍然是胃食管癌姑息治疗的推荐方案。新方案包括使用5-FU替代药物来缩短治疗周期，或口服5-FU前体药物，以及使用奥沙利铂代替顺铂。这些新方案减少了不良反应，应用更方便，并且疗效也相似。不幸的是，即使是最先进的化疗方案，对于有远处转移的患者，其生存期也只有1年左右。除了在姑息治疗中起主要作用，现在发现在围术期和术后化疗方面，如在围术期方案中增加ECF或5-FU、顺铂，或在辅助方案中增加S-1或卡培他滨、奥沙利铂，都会比单纯手术治疗提高生存率10%～15%。另外，术前放化疗也可以改善GEJ肿瘤的预后。

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Chemotherapy for Gastroesophageal Junction TumorsXUEWu-song,MENSi-ye,LIUBao-qing,YUWen,ZHANGShao-hui,LIUHui-liang,YANGCheng-cheng,WUWei.(DepartmentofGeneralSurgery,DongfangHospital,BeijingUniversityofChineseMedicine,Beijing100078,China)

Abstract:A doublet of fluoropyrimidine and platinum compound remains a recommended palliative chemotherapy for esophagogastric cancers.Newer regimens involve the short-term infusion of substitution of 5-fluorouracil (5-FU) or oral 5-FU prodrugs and the replacement of cisplatin with oxaliplatin.Although the addition of epirubicin is part of routine practice,there are no randomized data to support a benefit.Docetaxel,cisplatin and 5-FU regimen has been shown to modestly improve survival compared with 5-FU and cisplatin alone but at the expense of significant additional toxicity.Irinotecan-containing regimens have also been evaluated in a few trials but are not clearly superior to 5-FU and cisplatin or even infusional 5-FU alone.Nevertheless, their favorable toxicity profile indicates that infusional 5-FU and irinotecan regimens also represent a first-line therapy option.In addition to its primary role in palliative therapy,there are also established peri- or postoperative chemotherapy strategies that increase survival rates by approximately 15% compared with surgery alone.Preoperative chemo-radiotherapy has also been shown to improve the outcomes.

Key words:Esophagogastric cancer; Palliative therapy; Chemotherapy

收稿日期：2014-06-27修回日期：2014-10-16编辑：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.11.023

中图分类号：R453.9

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)11-1983-04