ADAMTS家族在肿瘤中的研究进展

郭丽丽(综述)，郭胜利，郭　炜(审校)

(　1.邯郸市中心医院检验科，河北 邯郸 056001； 2.河北省邯郸钢铁集团有限责任公司职工医院检验科，河北 邯郸 056001；

3.河北医科大学第四医院 河北省肿瘤研究所病理研究室，石家庄 050011)



ADAMTS家族在肿瘤中的研究进展

郭丽丽1(综述)，郭胜利2，郭炜3※(审校)

(1.邯郸市中心医院检验科，河北 邯郸 056001； 2.河北省邯郸钢铁集团有限责任公司职工医院检验科，河北 邯郸 056001；

3.河北医科大学第四医院 河北省肿瘤研究所病理研究室，石家庄 050011)

摘要：近年来，含凝血酶敏感素基序的去整合素金属蛋白酶(ADAMTS)基因的异常表达与肿瘤的血管新生、发生发展以及淋巴结转移之间的关系成为很多学者的研究热点。诸多研究结果为寻找新型肿瘤标志物指明了方向，也为肿瘤分子靶向治疗提供了理论依据。该文就ADAMTS家族的结构、功能及其在肿瘤中的研究进展进行综述。

关键词：去整合素金属蛋白酶；肿瘤；血管新生

去整合素金属蛋白酶(a disintegrin and metalloproteinase,ADAM) 家族也称金属蛋白酶解聚素，是一类Zn2+依赖型金属蛋白酶超家族的去黏附因子，其氨基酸序列与蛇毒金属蛋白酶和去整合素具有高度同源性而得名。ADAM蛋白分子通常由800～1200个氨基酸残基构成，具有多个结构域[1]，根据ADAM家族成员结构不同，其分为膜锚ADAM和分泌型ADAM，其中分泌型ADAM即含凝血酶敏感素基序的ADAM(ADAM with thrombospondin motifs,ADAMTS)，大部分ADAM家族成员属于Ⅰ型跨膜蛋白，是通过分子结构中靠近C端的跨膜区域锚定于细胞膜上，而某些ADAM蛋白则在靠近跨膜区被剪切，从而合成ADAMTS，因此ADAMTS家族属于ADAM 蛋白家族的亚家族分支，同属金属蛋白酶大家族。现就ADAMTS家族在肿瘤中的研究进展予以综述。

1ADAMTS家族的结构和功能

ADAMTS也称Ⅰ型血小板结合蛋白基序的去整合素金属蛋白酶，该家族属于Zn2+依赖的分泌型金属蛋白酶，多种细胞均可合成与分泌，包括19个家族成员[2]，此酶系家族成员有20%～40%的同源性(ADAMTS13除外)，其蛋白质结构中不同的区域决定了蛋白酶不同的生理功能[2]，ADAMTS与ADAM结构中含有共同的结构域，如信号肽、前导肽、类金属蛋白酶域、类去整合素域及富半胱氨酸域，但ADAMTS不含类表皮生长因子域、跨膜域、胞质尾域，其结构域中区别于ADAM最重要的标志是C端的数目不等的1型凝血酶敏感蛋白(thrombospondin type 1,TSP1)基序。

1.1N端信号肽序列起定位的作用，一般会在ADAMTS被分泌之前脱离ADAMTS分子。

1.2前导肽该区域的氨基酸长度为41～295。在高尔基复合体，ADAMTS酶原结构中的前导肽被降解移除后才能转化ADAMTS蛋白酶，获得催化活性，因此前导肽的去除是激活蛋白酶的先决条件。但ADAMTS13例外，ADAMTS13在带有前导肽结构的情况下可以作用于血管性血友病因子(von Willebrand factor,vWF)。除了ADAMTS10、12，其家族成员通过位于前导肽和催化域之间的弗林样结构域完成其蛋白酶解加工过程。

1.3类金属蛋白酶结构域该催化域中的活性序列HEXGHX-F/L-G/N-XXHD为成熟的ADAMTS蛋白家族的共同序列，其与蛇毒金属蛋白酶的活性序列一致，其中3个组氨酸(H)结合Zn2+，甘氨酸(G)处发生链的转角，谷氨酸(E)为催化位点。该金属蛋白酶催化结构域被弗林蛋白样的前蛋白转换酶等识别后，前导肽被水解，暴露催化中心，激活蛋白水解酶，从而降解细胞外基质(extracellular matrixc,ECM)中的一些蛋白，还可以降解并脱落细胞膜蛋白，为肿瘤细胞的侵袭和转移提供了有利的条件。该功能域赋予ADAMTS蛋白水解酶的活性，在参与细胞增殖、分化、胞外基质重建、血管形成和细胞迁移等过程中起重要作用。

1.4类去整合素结构域该区域与蛇毒金属蛋白酶有35%～45%的同源性。类去整合素蛋白域富含半胱氨酸并包含去整合蛋白环(由13～15个氨基酸组成)，此区域中的RG(D/X)序列(X多为带负电荷的氨基酸)可与整合素分子相互干扰，但并非整合素配体，因此被认为能调节细胞与细胞，细胞与ECM间的相互作用。该结构域C端的半胱氨酸富集区内有个高度变异区，通过整合蛋白，促进细胞因子释放，激发炎症反应[3]，参与细胞-细胞融合。

1.5TSP1域及TSP1重复序列在众多ADAMTS蛋白家族成员中， TSP1域高度保守，甚至可以包含相同的氨基酸数目，是血管新成的内源性抑制物，通过与CD36受体作用抑制内皮细胞的增殖、迁移，抑制新生血管的生成[4]。TSP1重复序列是指存在于ADAMTS蛋白C端的1～7个TSP1重复(ADAMTS4不含TSP1重复序列，其余ADAMTS家族成员则含一个或更多TSP1，ADAMTS12、13均含有7个序列)。TSP1域和TSP1重复序列是一段与TSP1氨基酸组成高度同源的序列，在底物的识别和酶切过程中起至关重要的作用，与蛋白质的胞外定位密切相关，同时还参与了炎性细胞的黏附和平滑肌细胞的迁移过程。ADAMTS4结构中的TSP1域含有糖胺葡聚糖以及CD36的结合位点，若ADAMTS4发生TSP1域变异，ADAMTS4不能有效地降解底物。ADAMTS1结构中的TSP1域发生突变，会阻碍其向细胞外分泌并整合于ECM中的过程。

1.6富含半胱氨酸域富含半胱氨酸域(C-rich域)至少包括10个或10个以上的半胱氨酸残基，ADAMTS2、ADAMTS8、ADAMTS13的富含半胱氨酸域尚包含有RGD(S)的氨基酸序列，推测是蛋白酶与整合蛋白的作用位点。

1.7间隔区间隔区将ADAMTS蛋白酶结构中富含半胱氨酸域和C端的TSP1重复序列分开，该间隔区在不同的ADAMTS蛋白家族成员中，其氨基酸残基长度大不相同，如ADAMTS5、ADAMTS6、ADAMTS7中的氨基酸残基数目分别为158、127和221[5]。富含半胱氨酸域和间隔区推测与TSP1域的生物学功能近似。

1.8补体重复(CUB)域有研究发现[2]ADAMTS2、ADAMTS13 蛋白酶的C端存在CUB域，与蛋白酶-底物结合的过程有一定关系。

ADAMTS蛋白酶家族根据结构、功能分为四类：蛋白聚糖酶、骨肽胶原酶、单独分裂出来的ADAMTS13以及功能还不甚明确的ADAMTS酶系(ADAMTS6、ADAMTS7、ADAMTS10、ADAMTS12、 ADAMTS16、ADAMTS17、ADAMTS18、ADAMTS19)。ADAMTS蛋白酶家族已有19个不同成员相继被识别[2]，都是蛋白水解酶，具有的多种生理学功能有赖于其结构中不同结构域所发挥重要作用，是生物体正常生长发育、组织器官形成、繁衍后代所必要的。ADAMTS家族成员属于可溶性的分泌蛋白，大多数成员是通过自身TSP1序列或间隔区而结合于ECM或游离于血浆中[2]，TSP1序列还赋予其抑制血管生成的活性；金属蛋白酶域赋予其降解ECM的功能。另外，ADAMTS 基因的表达还可能参与了多种炎症反应过程，细胞增殖、凋亡的过程，软骨生成过程，以及肿瘤细胞发生发展、转移的过程。

2ADAMTS家族成员与恶性肿瘤的关系

ADAMTS属于金属蛋白水解酶家族成员，在人类基因组中已有19个ADAMTS家族成员被发现，ADAMTS基因的缺失、突变及其蛋白的过表达均可造成多种疾病的发生、发展。

2.1ADAMTS家族成员与血管新生恶性肿瘤浸润性生长及向远处组织转移是其最重要的两大特征，也是其致死率高的主要原因，而肿瘤的快速增殖和浸润转移最重要的条件是肿瘤间质部位新生血管的生成[6]。血管生成是一个复杂的过程，包括血管基膜的破坏、内皮细胞增殖和迁移、血管管腔形成，这也是癌细胞发生、发展转移的基本条件。TSP1域和TSP1重复序列不仅是凝血酶敏感蛋白1、2中的保守序列也是ADAMTS家族成员结构组成中最显著的特征，能抑制血管新生的作用，一方面TSP1结构中的CS-(A/V)-TCG保守序列起着决定性的作用，另一方面TSP1结构中N端的W-(S/G)-XW保守序列可以借助硫酸肝素促进细胞-细胞间的黏附。在ADAMTS家族成员中，ADAMTS1对血管新生的抑制作用最强，其抑制率可高达63%；其次为ADAMTS8、TSP1和血管抑素、内皮抑素，其抑制效应表现为剂量依赖性[7]。将ADAMTS1和ADAMTS8两种蛋白酶同时加入内皮细胞生长介质中，内皮细胞从生长率和细胞生长数量两方面与对照组比较均表现出明显的下调趋势，这种现象是可逆的，未对内皮细胞产生毒性的作用，将ADAMTS1和ADAMTS8的剂量逐渐减少，内皮细胞也会随之恢复其良好的生长趋势。正是对内皮细胞增殖的抑制从而实现了对血管新生的抑制。ADAMTS1抗血管作用的机制：结构中C末端TSP1基序对血管内皮生长因子165的抑制[7]；或与成纤维细胞生长因子2的作用；以及裂解产生TSP1、TSP2，释放具有生物活性的抗血管生物片段。ADAMTS2、ADAMTS7在胶原纤维形成过程和血管重构过程中起着重要的作用[8]。ADAMTS15也有抑制血管新生的作用，其结构中的重组解聚素域对抑制血管生成的作用非常重要。另外，采用制作血管新生模型的方法，在内皮细胞增殖和血管结构生成的过程检测到了高表达水平的ADAMTS4。

2.2ADAMTS家族成员与恶性肿瘤的关系恶性肿瘤侵袭、转移是最大的致死因素，其转移是一个非常复杂的过程，包括肿瘤细胞粘连、酶降解、移动、基质内增殖等，其间还涉及多个癌基因与抑癌基因的表达失衡。ADAMTS去整合素结构域具有细胞间黏附功能，在肿瘤细胞侵袭、迁移过程中直接黏附ECM并参与调节细胞内外信号通路，降解ECM及基膜。尽管ADAMTS在致癌方面的机制并未完全阐明，但一些研究已发现ADAMTS家族个别成员在人类不同组织癌症中表达的改变，推测ADAMTS在肿瘤发生、发展所起的作用类似于基质金属蛋白酶。ADAMTS家族结构中启动子区域的甲基化使其在一些组织中表现为表达沉默，推测其具有抑癌基因的特性。近年来，随着蛋白水解活性与肿瘤进展之间的关系逐渐被人们认识，已发现某些蛋白的抗肿瘤特性[9-10]，如ADAMTS家族中的ADAMTS1、ADAMTS3、ADAMTS5、ADAMTS8、ADAMTS9、ADAMTS12、ADAMTS15、ADAMTS10、ADAMTS18在很多肿瘤组织中表达下调，它们复杂结构中包括特征性的结构：金属蛋白酶域和TSP1域及其重复序列，ADAMTS1、ADAMTS8 就是通过其结构中TSP1重复序列的抑制作用而发挥抗肿瘤的活性，然而ADAMTS12抗肿瘤生长的作用是通过其调节细胞外信号通路[11]而实现的。

2.2.1ADAMTS1与恶性肿瘤的关系ADAMTS1基因定位于人类染色体21q21～q22，编码含951个氨基酸的蛋白质，相对分子质量约为100 000，广泛表达于不同人体组织。ADAMTS1 具有抗血管新生的作用，从而进一步抑制癌细胞生长和转移，其基因属于抑癌基因，在多种肿瘤中的表达水平下调，其高水平表达可以抑制肿瘤细胞生长；ADAMTS1 C末端的亚结构具有抗血管再生作用，通过抑制肿瘤血管生长而间接抑制肿瘤细胞的生长转移。ADAMTS1蛋白结构中N端和C末端的片段可抑制细胞外调节蛋白激酶1/2(extracellular regulated protein kinases 1/2,Erk1/2)活性从而抑制了肺癌的转移。有报道[12]，ADAMTS1属于肿瘤抑制因子，其低水平表达与胃癌的发生、发展密切相关，但淋巴结转移的胃癌患者ADAMTS1的阳性表达明显高于无淋巴结转移者，证实ADAMTS1 基因的异常表达在胃癌转移过程中发挥重要作用。ADAMTS1在乳腺癌[13]组织、胰腺癌[14]组织以及前列腺癌[15]组织中表达下调。ADAMTS1是正常支气管上皮细胞的主要表达产物，在非小细胞肺癌组织[16]中，ADAMTS1的表达与其他类型肺癌相比显著下调，其下调与ADAMTS1甲基化有关，在非小细胞肺癌中起抑制肿瘤细胞生长的作用。有研究[17]发现，在结肠直肠癌组织中存在ADAMTS1基因CpG岛的甲基化，而在正常或良性结肠直肠癌组织中却未发现其DNA甲基化，提示ADAMTS1 DNA甲基化可以作为早期良、恶性肿瘤的鉴别指标。ADAMTS1发挥肿瘤抑制作用具有一定的组织特异性，在结肠癌及肾癌细胞系中，其基因表达上调能抑制转移至肝的肿瘤的生长，但对于转移至肺的肿瘤则无抑制作用[18]。

但也有相反结论的研究，ADAMTS1的高水平表达可促进肿瘤血管新生和及肿瘤细胞的生长增殖、侵袭及转移，预示患者预后不良[19]。ADAMTS1结构中金属蛋白酶结构域在促进肿瘤转移活性中起重要作用。乳腺癌细胞通过诱导成纤维细胞分泌ADAMTS1以促进肿瘤的生长、浸润、转移[20-21]；其在膜相关磷酸化肝素多聚蛋白4中外功能区的脱落会引起细胞构架的改变及细胞间黏附的减少及细胞转移的增加[22]。有学者[23]通过将从乳腺正常细胞纤维母细胞中提取的肝细胞生长因子与乳腺肿瘤细胞共同培养，来研究乳腺癌发生机制，发现分泌产生的肝细胞生长因子可以促进肿瘤细胞的生长，共同培养的乳腺正常细胞纤维母细胞能分泌ADAMTS1以促进细胞的侵袭。另有研究[20]显示，癌细胞相关的纤维母细胞(cancer-associated fibroblasts,CAFs)能分泌ADAMTS1以促进肿瘤细胞的侵袭，其分泌的ADAMTS1的水平与乳腺癌有无淋巴转移密切相关；CAFs表达的ADAMTS1水平远远高于癌细胞分泌的，推测由CAFs分泌的ADAMTS1在促进肿瘤侵袭方面作用强于由癌细胞分泌的。癌细胞表达的ADAMTS1通过激活表皮生长因子受体、表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2,ErbB2/HER2)以及降解双调蛋白和膜相关表皮生长因子来促进肿瘤的生长和转移[22]。在宫颈癌细胞中ADAMTS1的表达水平显著增高[24]；在胰腺癌组织中ADAMTS1低水平表达，相反如出现ADAMTS1水平升高则预示更多腹膜后入侵和淋巴结转移和预后极差[14]；ADAMTS1 在头颈部癌细胞转移灶中的表达水平显著高于原发癌灶[25]。

在对ADAMTS1全长及片段对肿瘤转移作用的研究中[26]发现，在中国仓鼠卵巢细胞中全长完整的ADAMTS1超表达可促进小鼠TA3乳腺癌的肺转移，还可以促进Lewis肺癌血管的增殖导致其肿瘤的发生、发展及侵袭，而ADAMTS1片段能抑制肿瘤的转移。这提示ADAMTS1具有复杂多样的蛋白功能。

2.2.2ADAMTS4、ADAMTS5、ADAMTS8与恶性肿瘤的关系ADAMTS4、ADAMTS5在人类恶性胶质瘤中表达水平上调，并能促进胶质瘤细胞的侵袭[27]；相反，ADAMTS8、ADAMTS13在脑组织肿瘤中的表达水平比正常脑组织显著下调。ADAMTS8 主要表达于胚胎组织和肺组织，而在心脏、脑组织和胎盘中少表达。有研究显示，ADAMTS8可以抑制血管新生，在乳腺癌、脑组织肿瘤[28]及非小细胞肺癌患者肿瘤细胞中其表达水平显著下降，这与其启动子区域甲基化密切相关。在对浸润性乳腺癌组织和乳腺纤维腺瘤组织中ADAMTS4表达变化进行研究时发现，ADAMTS4的表达水平在浸润性乳腺癌组织中显著升高，提示ADAMTS4可能起促进乳腺癌侵袭和转移的作用。

2.2.3ADAMTS9与恶性肿瘤的关系据报道[29-30]，抑癌基因ADAMTS9可能对一些肿瘤(鼻咽癌、胃癌)的生长起抑制作用。前列腺基质细胞主要表达ADAMTS1、ADAMTS4、ADAMTS5、ADAMTS9、ADAMTS15，而TIMP-3则表达于前列腺癌细胞系中。

2.2.4ADAMTS12与恶性肿瘤的关系ADAMTS12蛋白酶广泛地表达于恶性消化系统的肿瘤组织，消化系统正常组织不表达，推测ADAMTS12对癌细胞浸润和转移中ECM的水解起重要作用。犬肾上皮连续细胞(Madin-Daby canine kidney cell,MDCK)的体外培养实验发现，ADAMTS12阻断了激活的丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinases,Ras-MAPK)信号通路从而阻止了肝细胞生长因子的致瘤作用；在牛主动脉内皮细胞内导入ADAMTS12基因后的培养实验发现，ADAMTS12能起到抑制血管内皮细胞生长因子的血管新生作用。在免疫缺陷SCID小鼠体内注入足量的A549细胞(此细胞过表达ADAMTS12蛋白)，发现其诱导肿瘤细胞生长的能力显著下降，提示ADAMTS12所具有的蛋白水解酶功能可以阻止肿瘤细胞的生长[31]。2011年，有学者对ADAMTS12 和结肠癌预后的关系进行了研究，发现在与肿瘤原发灶相邻的成纤维细胞和浸润性肿瘤周边的巨噬细胞中高表达ADAMTS12，且其与肿瘤组织的分化、浸润、淋巴结转移有显著的相关性，无ADAMTS12表达或低水平表达的患者预后较差[32]。体外将成纤维细胞和肿瘤细胞共同培养时发现，成纤维细胞能分泌ADAMTS12，其分泌的ADAMTS12能有效地抑制肿瘤细胞增殖。

2.2.5ADAMTS13与恶性肿瘤的关系ADAMTS13活性下调与恶性肿瘤的浸润、转移关系密切；根据其表达水平能判断患者是否存在血栓前状态，并有效监测肿瘤的发展[33]。ADAMTS13 还可以降低vWF的裂解，大量积累的vWF聚合物可以促进肿瘤细胞与血小板的黏附；晚期前列腺癌和转移癌组织中ADAMTS13低表达[34]。

2.2.6ADAMTS15与恶性肿瘤的关系ADAMTS15主要表达于平滑肌细胞、脐静脉内皮细胞、活化的内皮细胞，其结构中的重组解聚素域对抑制血管生成的作用非常重要，重组解聚素域可以诱导MDA-MB-231的下调从而抑制肿瘤生长和肿瘤血管的生成。ADAMTS15作为潜在的保护蛋白，对前列腺癌和乳腺癌有抑制作用[35]，如果在乳腺癌患者肿瘤细胞中ADAMTS15低水平表达而伴随着ADAMTS8高水平表达则预示患者复发率、病死率可能会显著增高，预后不良；乳腺癌患者ADAMTS15高表达而ADAMTS8低表达使这些患者长期无复发。ADAMTS15过表达于侵袭性前列腺癌组织中。有报道ADAMTS15在结直肠癌组织中表达显著下调，且与结直肠癌组织分化程度呈负相关，体细胞突变所致的ADAMTS15基因失活/突变可以降低其抑制结肠直肠癌的发生和侵袭，提示ADAMTS15可以抑制结直肠癌的发生[36]。

2.2.7ADAMTS18与恶性肿瘤的关系有研究[37-38]发现，ADAMTS18属于全基因组关联基因，位于16q23，含有13个外显子，可以编码一个含有1222个氨基酸的蛋白质；在多种肿瘤细胞中经常发生ADAMTS18基因启动子CpG岛的甲基化可使ADAMTS18沉默，与癌旁正常组织比较在不同部位(如食管癌、鼻咽癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、肺癌、宫颈癌)癌细胞中ADAMTS18表现为高甲基化状态，其表达水平大幅下调或完全沉默，这种现象不是基因遗传缺失造成的而是其CpG或CGI甲基化造成的。异常的CGI甲基化可以作为早期诊断和预后评估的一个敏感标志物。ADAMTS18在人类黑素瘤中存在大规模的基因突变，在体外，ADAMTS18的突变可以降低层粘连蛋白的黏附作用，并促进黑素瘤细胞移行、增强其转移[39]。ADAMTS18可能是通过直接结合生长促进或抑制因子来调节它们在肿瘤细胞中的作用；相比之下，ADAMTS1 是通过结合血管内皮生长因子并阻止内皮细胞中血管内皮生长因子的活化与增殖。

2.2.8ADAMTS20与恶性肿瘤的关系在小鼠ADAMTS20基因的沉默会促进黑色素母细胞凋亡并抑制ECM蛋白降解的进程[40]。ADAMTS20在黑色素瘤中扮演致癌基因的作用，ADAMTS20在神经系统肿瘤、结肠癌和乳腺癌中过表达。

3展望

ADAMTS属于蛋白水解酶家族成员，由成纤维细胞、平滑肌细胞、巨噬细胞等多种细胞分泌，其基因的缺失或其蛋白的过表达均参与了各种疾病的发生、发展，对其结构和功能以及与疾病关系的了解能帮助人们更好地认识疾病的发生机制。ADAMTS与肿瘤的发生、发展以及淋巴结转移之间的关系成为目前很多学者的研究热点。尽管ADAMTS在肿瘤组织中的确切作用机制还不是很清楚，但这些研究结果却为寻找肿瘤患者早期病变的标志蛋白提供了新的思路，对ADAMTS 家族的深入了解，无疑为多种疾病的临床诊治提供了新的思路及方向，也为肿瘤分子靶向治疗提供了更为广阔的空间，值得继续探索。

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Research Progress of A Disintegrin and Metalloproteinase with Thrombospondin Family in TumorGUOLi-li1,GUOSheng-li2,GUOWei3.(1.DepartmentofLaboratoryMedicine,HandanCityCenterHospital,Handan056001,China； 2.DepartmentofLaboratoryMedicine,HangangHospital,Handan056001,China； 3.PathologicalResearch,CancerInstitute,theFourthHospitalofHebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050011,China)

Abstract：In recent years,the relationship between A disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin(ADAMTS) gene abnormal expression and the tumor angiogenesis,occurrence,development,lymph node metastasis became a research hotspot for many scholars.Many research results pointed out the direction for finding new tumor markers,and also provided theoretical basis for molecular targeting therapy for cancer.Here is to make a review of the structure and function of the ADAMTS family and its research progress in tumor.

Key words：A disintegrin and metalloproteinase; Tumor; Angiogenesis

收稿日期：2014-08-04修回日期：2014-10-25编辑：楼立理

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.11.021

中图分类号：R73

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)11-1975-05