缰核与抑郁症的研究进展

叶　奎(综述),金孝岠,朋立超(校审)

(1.皖南医学院附属弋矶山医院麻醉科，安徽 芜湖241000； 2.复旦大学附属上海市第五人民医院麻醉科，上海 200240)



缰核与抑郁症的研究进展

叶奎1△(综述),金孝岠1,朋立超2※(校审)

(1.皖南医学院附属弋矶山医院麻醉科，安徽 芜湖241000； 2.复旦大学附属上海市第五人民医院麻醉科，上海 200240)

摘要：缰核是连接前脑和中脑的重要枢纽，接收来自下丘脑外侧区、外侧视前区、脚间核、内侧前额叶皮质以及终纹床核等脑区的投射，通过对下游单胺能神经元的调节参与了抑郁症病理机制。多项实验表明，多巴胺、5-羟色胺与抑郁症发病密切相关。新的研究发现，外侧缰核中β钙/钙调蛋白激酶Ⅱ的上调介导了抑郁症的核心症状，揭示了抑郁症发病的分子机制。该文通过对缰核的神经解剖学研究、动物实验研究以及临床研究作一综述。

关键词:抑郁症；缰核；多巴胺；5-羟色胺；β钙/钙调蛋白激酶Ⅱ

抑郁症是一种慢性精神障碍性疾病，严重危害人类健康，尤其是重症抑郁症(major depressive disorder，MDD)，常常伴有自杀倾向，给家庭和社会造成沉重的负担。近年研究发现，缰核尤其是外侧缰核(lateral habenula，LHb)在抑郁症的发病过程中起重要作用，LHb被认为是抑郁症病理生理改变的关键结构，特别是MDD[1]。缰核参与动物的疼痛、应激、焦虑、睡眠以及奖赏等行为反应，其功能的失调与抑郁症、精神分裂症和药物性精神异常有关[2]。抑郁症发病与LHb的激活相关，在抑郁动物模型以及抑郁症患者都可观察到LHb的活性增加[3-4],而LHb的激活主要是通过对下游中脑5-羟色胺(5-hydroxy tryptamine,5-HT)能神经元和多巴胺能神经元活性的抑制[5]。最近一项研究表明，在抑郁大鼠模型LHb发现β钙/ 钙调蛋白激酶Ⅱ(β form of calcium/calmodulin-dependent protein kinase typeⅡ,βCaMKⅡ)过表达，提示LHb中的β CaMKⅡ的上调介导了抑郁症的核心症状发生[6]。因此，缰核可能是抑郁症发病机制研究和治疗的新途径。现就缰核在相关脑区神经投射的研究、抑郁动物模型的研究以及抑郁症患者的临床研究予以综述。

1缰核的神经解剖学研究

缰核位于缰三角内，接受髓纹来自隔核等处的纤维，并发出纤维组成缰核脚间束投射至中脑脚间束，是前脑边缘系统和中脑单胺中心的中继站。缰核由LHb和内侧缰核组成，其中LHb与抑郁症的病理过程密切相关，可以被应激、失望等消极情绪激活。LHb接受来自下丘脑外侧区、外侧视前区、脚间核、内侧前额叶皮质以及终纹床核等脑区的投射[7]。LHb可与背侧中缝核(dorsal raphe，DRN)和内侧中缝核(median raphe nucleus，MRN)的5-HT能神经元互为投射[8]。LHb也可投射至腹侧被盖区(ventral tegmental area，VTA)和中脑黑质致密区，参与对多巴胺能神经元的调节，LHb的激活可以直接兴奋内侧VTA的多巴胺能神经元投射至内侧前额叶皮质而抑制外侧VTA的多巴胺能神经元投射至伏隔核[9-10]。LHb还可投射至吻内侧被盖核，与γ氨基丁酸能神经元相关连[11]。研究表明，70%～100%的吻内侧被盖核 GABA能神经元直接接收来自LHb的输入，而VTA GABA能神经元LHb的输入却只有50%[12]，吻内侧被盖核的GABA能神经元同时也是LHb抑制多巴胺能神经元投射至伏隔核的中间结构。可以看出缰核在不同脑区都有神经投射，并且可以通过自身的活性改变影响行为，尤其是通过5-HT以及多巴胺等神经递质的调节。因此，缰核在人类及动物情感调节具有重要作用，其在相关脑区的神经投射仍需进一步的探讨。

2缰核与抑郁症的实验研究

2.1缰核在电生理学方面的研究研究表明，通过细胞电生理方法可记录到抑郁动物模型外侧缰核神经元的功能以及电活动发生了变化。首先通过选择性的记录投射到VTA的LHb神经元的微小兴奋性突出后电流(miniature excitatory postsynaptic currents，mEPSCs)。与野生型对照组相比，发现抑郁动物模型所记录到的LHb神经元mEPSCs的频率明显增高，但是mEPSCs的振幅没有明显改变。同时，也记录了投射到VTA的LHb神经元的自发性动作电位的频率，发现在抑郁动物模型所记录的频率要明显高与正常对照组[5]。该研究从细胞电生理学方面证明抑郁动物模型的LHb神经元的突触传递效能增强。另一实验，将AAV-βCaMKⅡ病毒感染到野生型大鼠LHb神经元使βCaMKⅡ过表达，βCaMKⅡ的过表达可引起抑郁症状，利用成对细胞电生理记录LHb感染病毒和邻近未感染病毒的神经元的mEPSCs，发现感染病毒的LHb神经元的mEPSCs频率和振幅明显高于邻近未感染病毒的神经元，且所记录到的感染病毒神经元的自发性电活动频率也明显高于邻近未感染病毒的神经元[6]。该研究结果与之前的研究结果[5-6]相一致，进一步从细胞电生理机制揭示了抑郁动物模型LHb神经元的活化以及突触传递效能的增强。

2.2缰核与多巴胺系统多巴胺系统参与抑郁症的病理过程，VTA主要是多巴胺能神经元。研究发现，使用深部脑刺激对抑郁大鼠投射到VTA的LHb神经元进行选择性刺激，与假手术组相比，深部脑刺激组大鼠的习得无助行为明显缓解，强迫游泳实验中不动时间也明显减少[5]。在运用色素氧化酶定量组织化学方法在先天性习得性无助(congenitally learned helpless,cLH)大鼠模型与正常对照组的研究中发现，LHb的代谢水平提高了64%～71%，而VTA的代谢水平却降低了28%,两者出现了相反的代谢变化[5]，说明抑郁大鼠的LHb的激活抑制了VTA功能。而当对LHb立体定位注射抑制性药物(如毒蝇蕈醇，可以抑制LHb的活性)或者LHb毁损可以逆转抑郁大鼠的抑郁行为[13-14]。由此可知LHb是通过抑制VTA多巴胺能神经元的功能引起抑郁症状，当该抑制解除时多巴胺能神经递质可上调改善抑郁行为。但是也有实验证明[15]，在社交失败应激实验中表现出抗抑郁的动物，当激活由投射至伏隔核的VTA多巴胺能神经元时，则会产生抑郁症状，而投射至内侧前额叶皮质的多巴胺能神经元则不会产生此现象。以上导致这两种截然相反的结果，原因仍然不明，可能与动物模型、实验环境和条件的不同有关，仍需进一步研究。

2.3缰核与5-HT系统缰核也可以参与5-HT的调节，5-HT神经传递的异常与焦虑和抑郁密切相关，大量的5-HT能神经元存在于DRN[16],并与边缘前脑相互投射。DRN是5-TH合成与释放的重要结构，也是与抑郁症发病密切相关的重要脑区[17]。P物质是一种神经激肽，是引起抑郁、焦虑等情感障碍的介质，在人类脑干DRN中与50%的5-HT能神经元共表达，并且影响着5-HT能神经元的功能[18]。研究表明，P物质受体阻滞剂(substance P receptor antagonist,SPA)具有抗抑郁作用，而且发现DRN中5-HT表达水平增加，但是通过体外电生理实验发现SPA并不是直接作用于DRN[19]。最新研究发现，在对慢性温和性应激和长期给予氯丙咪嗪诱导的抑郁模型于大鼠LHb定点显微注射SPA后进行行为学测试，发现大鼠在强迫游泳实验中与注射SPA之前相比不动时间明显减少，爬壁时间明显增多；而在DRN进行显微注射SPA后与注射之前相比不动时间和爬壁时间没有明显变化。并且在LHb显微注射SPA后DRN中5-HT表达增加，而在LHb显微注射SPA后DRN中5-HT表达水平降低[20]。这些研究结果表明，SPA是通过直接作用于LHb神经元来影响DRN的活性，并引起DRN中5-HT出现较高水平的表达从而使大鼠的抑郁症状得到改善，同时也说明LHb是一个潜在的抗抑郁治疗靶点。

2.4缰核与βCaMKⅡ分子研究表明，βCaMKⅡ通过调节LIM激酶1的活性使脑原性神经营养因子在诱导神经突触的生发过程中起关键作用，而脑原性神经营养因子是神经元分化发育以及突触可塑性调节分子[21]。研究发现，急性习得性无助模型、慢性温和性应激模型以及CLH模型的缰核βCaMKⅡ的表达明显增高，并通过免疫组织化学技术观察到βCaMKⅡ及其磷酸化主要存在于LHb[6]。实验通过转染的方法将AAV-βCaMKⅡ或者AAV-αCaMKⅡ的病毒感染正常小鼠的LHb，与对照组相比，LHb的βCaMKⅡ过表达小鼠在强迫游泳实验中的不动时间明显延长，在糖水偏爱实验中糖水消耗明显减少，而αCaMKⅡ的过表达却没有明显变化。然后又通过RNA干扰技术特异性地减少βCaMKⅡ的表达，将βCaMKⅡRNA干扰病毒通过立体定位注射到cLH大鼠双侧LHb，之后在强迫游泳实验发现不动时间明显减少，在习得无助实验中逃避行为明显增多。以上研究表明，LHb的βCaMKⅡ的过表达是介导抑郁症发病的关键性分子。同时，该研究还探索了下游分子机制，研究发现在离体培养的海马神经元βCaMKⅡ的上调会使AMPAR的GluR1亚型表达增加[22]，对cLH大鼠LHb的检测发现GluR1受体在膜上的表达明显上调，用丙咪嗪治疗后其表达下调。为了检测GluR1在βCaMKⅡ介导的抑郁症中的作用，通过共表达βCaMKⅡ和显性失活的GluR1(GluR1Ct)的病毒载体，注射到正常野生型小鼠双侧LHb后发现，阻断GluR1的上膜表达即使βCaMKⅡ过表达，小鼠在强迫游泳和糖水偏爱实验测实验表现正常。这一结果提示GluR1是介导βCaMKⅡ过表达后引起LHb过度兴奋以及抑郁表型的重要下游分子。该研究结果对抑郁症发病机制从分子水平做出了新的认识，并且也为治疗抑郁症提供了新思路和新靶点。

3缰核与抑郁症的临床研究

在动物实验中已经证实通过高频刺激LHb具有抗抑郁作用，主要是因为高频刺激对刺激部位有抑制作用，从而抑制了缰核的活性[23]。临床上也有成功病例报道，通过DBS对抑郁症患者LHb进行刺激，治疗后患者的抑郁症状明显好转，但是这种刺激中断后缰核又重新恢复活性，产生抑郁症状[24]。利用影像学技术使得对抑郁患者缰核的观察更为直观，新的研究表明，在对MDD患者静脉注射氯胺酮进行抗抑郁治疗，利用正电子发射断层扫描技术可以扫描出18F-氟脱氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG)在脑内的分布情况，而神经元通过对葡萄糖的摄取增加谷氨酸递质的释放可反映糖代谢水平，所以18F-FDG的摄取量越高相应脑区糖代谢水平越高，在该研究中发现，氯胺酮治疗后且抑郁症状改善，与之前相比，全脑代谢水平没有明显改变，但是右侧缰核的代谢水平却明显下降，而左侧缰核没有明显改变[25]，可能是由于氯胺酮与18F-FDG的注射在时间上的延迟导致氯胺酮的抗抑郁作用已经下降所致。在尸体解剖研究发现，抑郁症患者的LHb和MHb的体积均减小，且神经元数量和体积也均减小[26]，磁共振检查发现MDD患者缰核的体积也是减小的[27]。这些研究均反映了抑郁症患者的缰核功能及活性发生了改变，目前，抑郁症在缰核临床上的治疗和研究并不是很多，还需要从细胞分子机制做更多的补充和探究。

4小结

目前缰核成为抑郁症发病机制的研究热点，通过对缰核在脑内解剖结构、缰核与各个脑区的神经联系、缰核的细胞电生理学研究以及动物实验和临床研究，已经确定缰核在抑郁症发病中具有重要作用，主要与缰核的激活抑制了下游的单胺能神经元活性相关。然而，缰核在相应脑区的神经投射、对神经递质的调节、各个通路之间的联系等与抑郁症发病机制仍然不明确，LHb中βCaMKⅡ上调显然与抑郁症的发病相关，但是介导βCaMKⅡ过表达的上游机制是什么、βCaMKⅡ的具体功能有哪些还不清楚。虽然βCaMKⅡ在抑郁动物LHb表现为上调，在海马表现为下调[6]，但是在其他脑区的表达水平如何，有待进一步探讨。随着新的检测技术的应用，分子水平和基因水平的研究更为方便有效，对今后缰核在抑郁症发病机制的研究中具有重要作用。

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Research Progress in Habenula and DepressionYEKui1,JINXiao-ju1,PENGLi-chao2.(1.DepartmentofAnesthesiology,YijishanHospital,WannanMedicalCollege,Wuhu241000,China; 2.DepartmentofAnesthesiology,theFifthPeople′sHospitalofShanghaiAffiliatedtoFudanUniversity,Shanghai200240,China)

Abstract:Habenula is an key structure connecting the forebrain and midbrain,which receives input from brain areas such as lateral hypothalamus,lateral preoptic area，entopeduncular nucleus，medial prefrontal cortex and bed nucleus of stria terminalis,and is involved in the pathology of the depression through the regulation of downstream monoamine neurons.Experiments showed that dopamine and serotonin are closely related to the onset of depression.New study has found that the upregulation ofβCa/MKII in lateral habenula nucleus mediates core symptoms of depression,revealing the molecular mechanism of depression.Here is to make a review of habenula in neuroanatomy of nuclear research,animal experiment and clinical research.

Key words：Depression; Habenula; Dopamine; Serotonin; β form of calcium/calmodulin-dependent protein kinase typeⅡ

收稿日期：2014-08-04修回日期：2014-10-30编辑：楼立理

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.11.016

中图分类号：R749.4

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)11-1961-03