神经丝轻链多肽与疾病的关系研究进展

喻才元，何艳婷(综述)，周　宇(审校)

(广东医学院附属医院消化内科，广东 湛江 524000)



神经丝轻链多肽与疾病的关系研究进展

喻才元△，何艳婷△(综述)，周宇※(审校)

(广东医学院附属医院消化内科，广东 湛江 524000)

摘要：神经丝轻链多肽(NEFL)是组成神经细胞骨架的关键成分，并与对神经细胞塑形至关重要的多个蛋白靶点有相互联系，在维持神经细胞形态及使有髓鞘的轴突再生方面起关键性作用，与多种运动神经元性疾病密切相关。最近研究发现，在某些神经系统外组织发生恶性肿瘤时可出现NEFL 异位表达，且其表达量可能与肿瘤的发生、发展和预后及治疗有关，从而可能成为某些肿瘤表观遗传学的标志物。因此，研究NEFL与肿瘤的关系，在肿瘤的早期诊断、预后评价及指导临床治疗等方面有着重要意义。

关键词：肿瘤；运动神经元性疾病；神经丝轻链多肽

神经丝轻链多肽(neurofilament light polypeptide,NEFL)是细胞骨架的关键成分且与对细胞塑形至关重要的多个蛋白靶点有相互联系[1-2]，NEFL的表达异常被认为与多种运动神经元性疾病有关，如腓骨肌萎缩病[3-4]、早发性的神经轴突病变[5]和脱髓鞘疾病[6]等。NEFL基因被证明为一种抑癌基因，位于人类染色体8p21，而这一区域富含抑癌基因[7]，并且基因的失杂合性经常发生于此区域，这种基因的失杂合性被认为是多种癌症发生的机制之一[8]。NEFL有严格的组织特异性，在正常的神经组织表达，除此以外的正常组织不表达，而在某些肿瘤组织中存在异位表达[9]，这种奇特的表达机制目前仍不清楚。NEFL的表达改变与运动神经元性疾病或肿瘤的作用机制复杂，目前尚不清楚，特别是NEFL与肿瘤的关系，近两年才逐渐被部分学者关注，现将近年来这方面的相关研究进展予以综述。

1NEFL的结构特点

神经纤维在维持神经细胞形态及使有髓鞘的轴突再生方面起关键性的作用，神经中间丝或称神经纤维丝包括3个亚基：NEFL、神经丝中链多肽和神经丝重链多肽，相对分子质量分别为68 000、160 000和212 000[10]。NEFL是唯一可以自我组装的亚单位，NEFL在体外可自我组装成70 nm的纤维，当NEFL亚单位缺如时，神经丝中链多肽和神经丝重链多肽亚单位不能组装成功能性神经丝蛋白[11-12],因而NEFL被认为是最重要的神经纤维丝。

2NEFL与神经系统相关疾病的关系

2.1NEFL与腓骨肌萎缩病(Charcot-Marie-Tooth, CMT)的关系NEFL是细胞骨架的关键成分，在维持神经细胞形态及使有髓鞘的轴突再生方面有极重要的作用，NEFL的表达异常可能导致多种运动神经元性疾病的发生，其中研究最热门是NEFL对CMT的影响。CMT是一组常见的具有高度临床和遗传异质性的周围神经单基因遗传病，分为脱髓鞘型(CMT1)和轴索型(CMT2)等两种类型。Mersiyanova等[13]对CMT2患者的家系研究发现，CMT2的突变基因定位在染色体8p21位点，命名为CMT2E，并确认NEFL为CMT2E型的致病基因。Perez-Olle等[12]认为，NEFL突变可引起正常中间丝网络结构的改变，可能是CMT病情发展的重要原因。Jordonova等[14]报道,NEFL的突变亦可能导致CMT1的发生，CMT2E是常染色体显性遗传，NEFL的隐性突变被证实能导致常染色体隐性遗传的发生[5，15]。由此可见，NEFL可能对各型CMT的发生均存在一定影响。NEFL突变诱导神经丝错误装配是CMT发生的重要原因之一。有研究证实，NEFL不同结构域的突变对神经丝的装配有不同影响，而且对干预的敏感性也各不相同，对CMT的有效治疗不只依赖于突变的NEFL基因，更重要在于特定位点突变对蛋白属性及靶向神经元群的影响[16]。因此，对NEFL突变位点的进一步研究可能对CMT的个性化治疗有一定的指导作用。总之，NEFL与CMT的关系密不可分，不同类型CMT的发生机制与治疗措施也因NEFL突变位点的不同而不尽相同，具体机制还有待进一步研究。

2.2NEFL与额颞叶痴呆的关系Landqvist waldö等[17]研究发现，NEFL在额颞叶痴呆患者脑脊液中的表达量比阿尔茨海默病及正常人明显增高，而且NEFL的表达在tau蛋白阴性患者的脑脊液中比tau蛋白阳性的患者高，另外额颞叶痴呆不同的亚型中的表达也不尽相同，由此说明NEFL的表达水平可能在区别额颞叶痴呆与其他类型的痴呆或区分额颞叶痴呆之间不同亚型有一定的预示作用。但也有学者研究发现，在多发性硬化、神经脊髓炎、神经系统炎性疾病和非炎性神经系统疾病各组中均存在轴索损伤，但NEFL均有不同程度的增高，NEFL的测定不能作为鉴别各种神经系统疾病的理想标志物[18]。

3NEFL与神经系统以外肿瘤的关系

一直以来,人们对NEFL的基础研究及NEFL与神经系统相关疾病的关系研究比较多，而关于NEFL与神经系统以外肿瘤的关系报道较少。NEFL可能与神经系统以外肿瘤的发生、发展密切相关。

3.1NEFL与乳腺癌的关系Li等[9]对正常乳腺组织、早期乳腺癌组织、乳腺癌淋巴结转移组织中NEFL 信使RNA的表达水平进行检测，分析NEFL的表达水平与多种恶性肿瘤参数与无病生存之间的关系。结果显示，NEFL在正常乳腺组织中不表达或极少表达，而在92.3%(179/194)的乳腺恶性肿瘤中存在异位表达，且NEFL在淋巴结转移阳性的乳腺癌组织中的表达量比在淋巴结阴性的乳腺癌组织中的表达量低。此外，对于早期乳腺癌患者来说，NEFL表达水平低预示其5年无病生存率较低。因此，NEFL降低可能作为潜在的判断乳腺癌患者有较差预后的重要标志之一，乳腺癌的发生可能与NEFL基因的甲基化有关。Kang等[19]对分化程度从阶段1到阶段4的乳腺癌细胞系的基因组进行NEFL甲基化检测，发现该基因组NEFL甲基化的改变与肿瘤的进展有较好的一致性，且NEFL在乳腺癌中因过度甲基化而下调，通过诱导启动子去甲基化，可使NEFL的表达水平恢复。因此,Kang等[19]认为乳腺癌进展与NEFL基因组甲基化有密切相关，启动子过度甲基化可以下调NEFL表达，再次说明NEFL可能成为乳腺癌在表观遗传学上的潜在标志物。

3.2NEFL与头颈部肿瘤的关系除了乳腺癌，NEFL在头颈部肿瘤中的作用也有少量研究报道。Chen等[20]对14株头颈部肿瘤细胞系进行核酸印迹亚硫酸盐测序及甲基化特异性聚合酶链反应检测，用去甲基化药物干预头颈部肿瘤细胞甲基化,并给予顺铂处理后观察头颈部肿瘤细胞系对顺铂的反应情况。并对51例头颈部肿瘤患者的肿瘤组织进行甲基化特异性聚合酶链反应检测，结合临床治疗资料分析NEFL启动子区甲基化对该患者顺铂治疗效果的影响。结果显示，在头颈部原发肿瘤中，NEFL启动子出现明显的甲基化，且与头颈部肿瘤的化学抵抗及其预后差密切相关。启动子甲基化能介导NEFL表达沉默，使NEFL的表达降低，从而增加头颈部肿瘤对顺铂的抵抗，其机制可能是NEFL与结节硬化复合体相关。结节硬化复合体是一种已知的雷帕霉素靶蛋白通路的抑制剂，NEFL表达降低导致雷帕霉素靶蛋白通路功能亢进，结果导致肿瘤细胞对顺铂发生抵抗。因此，Chen 等[20]认为NEFL的表达降低与顺铂抵抗的增加密切相关，NEFL的甲基化可能是头颈部肿瘤对药物化学抵抗的一个新的机制，或许可以作为一种预测头颈部肿瘤的化疗效果的候选的生物标志物，从而预测患者的生存情况。也有研究通过人为调控NEFL 的表达，检测NEFL对肿瘤细胞的凋亡与其侵袭能力的影响。结果显示，在头颈部肿瘤细胞系中，NEFL能增加胱天蛋白酶3活性，诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞生长[21]，说明NEFL 也可能通过参与头颈部肿瘤的细胞凋亡机制，参与头颈部肿瘤的发生、发展过程。

3.3NEFL与肺癌的关系沈卓坚等[22]用SP免疫组织化学法对108例患者肺癌组织NEFL的表达进行检测及进行随访观察，结果表明NEFL有抗肿瘤效应且NEFL的表达与肺癌淋巴结转移有关系，其阳性表达与患者预后呈正相关，提示NEFL对判断肺癌患者的预后有一定的参考价值。NEFL与肺癌的发生、发展有关。

4结语

NEFL与有神经系统损伤的疾病的发生、发展可能有关，目前除了其与CMT的关系比较明确切外，其与神经系统其他疾病之间的关系尚存争议，仍需进一步研究，以寻求其作为鉴别各种神经系统疾病的标志物的可能性。NEFL在头颈部肿瘤、乳腺肿瘤以及肺癌等多种癌症中存在表达异常，并且其表达量在癌症的不同时期有明显的差异，NEFL的表达能诱导肿瘤凋亡，降低肿瘤的侵袭力，与肿瘤的发生、发展、治疗及预后等都有紧密的联系，并有可能成为癌症早期筛查或判断预后的标志物，因而对NEFL的研究可能为了解肿瘤的发生机制、筛查肿瘤及寻找肿瘤治疗靶点提供依据。但作为肿瘤抑制基因，正常组织不表达或极少表达，病变发生后却异位表达，肿瘤中低表达NEFL等都与一般的肿瘤抑制基因表现不同，其机制目前尚不清楚。NEFL抗肿瘤机制和信号通路非常复杂，目前相关研究较少，尚有待进一步研究。

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Research Progress in the Relationship of Neurofilament Light Polypeptide and DiseasesYUCai-yuan,HEYan-ting,ZHOUYu.(DepartmentofGastroenterology,theAffiliatedHospitalofGuangdongMedicalCollege,Zhanjiang524000,China)

Abstract：The neurofilament light polypeptide(NEFL) is the key element of the skeleton of nerve cells and it is interconnected with multiple protein targets which are essential to the nerve cell shaping.NEFL plays a key role in maintaining the neuronal caliber and making the axons regeneration,thus is associated with a variety of motor neuron diseases.Recent studies have indicated that NEFL is ectopically expressed in non-nervous system tissues when malignant neoplasm occurs and it is associated with the occurrence,development,prognosis and treatment of cancer,so NEFL may serve as a potential epigenetics biomarker of some tumors.Therefore,research in the relationship of the NEFL and diseases has significant meaning in early diagnosis，prognostic evaluation and guiding the clinical treatment for tumors.

Key words：Neoplasm; Motor neuron diseases; Neurofilament light polypeptide

收稿日期：2014-07-21修回日期：2014-11-07编辑：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.11.015

中图分类号：R73； R74

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)11-1959-03