人类免疫缺陷病毒相关的细菌性肺炎临床研究进展

徐　宗，孙　昆(综述)，王凤梅(审校)

(1.75211部队医院感染内科，广东 惠州 516133； 2.解放军第二五四医院呼吸科，天津 300142)

人类免疫缺陷病毒相关的细菌性肺炎临床研究进展

徐宗1，孙昆1(综述)，王凤梅2※(审校)

(1.75211部队医院感染内科，广东 惠州 516133； 2.解放军第二五四医院呼吸科，天津 300142)

摘要：细菌性肺炎(BP)是人类免疫缺陷病毒(HIV)感染者主要的并发症之一。引起BP的病原菌种类较多，常见的有肺炎球菌、流感嗜血杆菌及金黄色葡萄球菌等。BP是HIV感染患者最重要的致死原因之一，其临床表现较健康人群的BP更为严重，且易与其他机会感染相混淆。这类疾病的诊断主要依赖于病史及影像学检查，病原分离培养有助于指导选择抗生素但不够及时。CD4+T细胞计数是判断患者是否需要住院治疗的重要指标，高度怀疑HIV相关性BP时首选β内酰胺类联合大环内酯类药物行经验性治疗，接种肺炎球菌疫苗有助于预防BP。

关键词：人类免疫缺陷病毒；细菌性肺炎；肺炎球菌；药物治疗

艾滋病又称获得性免疫缺陷综合征(acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)，是由人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染引起的一种十分严重的感染性疾病。HIV特异性侵袭CD4+T细胞，造成人体细胞免疫功能严重受损，最后发生多种严重机会性感染及恶性肿瘤。临床上的高效抗反转录病毒治疗可通过降低HIV载量而使AIDS患者免疫功能得到一定恢复[1]。这类患者发生严重机会感染的概率也可出现下降，但仍有70%的HIV患者可发生肺部感染[2]。肺部感染是AIDS患者最常见的严重并发症及重要致死原因，临床上对这类患者特别需要警惕，及早诊断并进行针对性治疗。迄今为止，AIDS患者并发肺部感染最多见的类型仍是卡氏肺孢子菌肺炎(pneumocystis carinii pneumonia，PCP)、肺结核及细菌性肺炎(bacterial pneumonia，BP)[3]。其中HIV感染相关的BP在诊断及治疗上存在一定争议。现就HIV相关的BP的临床研究进展予以综述。

1病原及流行病学

HIV感染者发生PCP、肺结核及BP的概率因地区而异，在AIDS流行的早期主要以PCP为主，随着特异性抗PCP药物(甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲基异唑)的广泛应用，其发病率有所下降。非洲地区的HIV患者多见肺结核的感染引起的肺炎，而在欧美地区，则以社区获得性BP为主[2]。BP也是HIV感染者最常见的就诊原因。研究表明，HIV感染可使BP的发病率增高10倍[4]。引起HIV患者BP的病原菌种类较多，35%～75%可明确病原学诊断[5]，其中肺炎球菌、流感嗜血杆菌及金黄色葡萄球菌等是最常见的引起BP的病原菌。

人类的肺部由于与大量的纵隔淋巴结之间形成免疫功能网络，而肺部分布的T细胞主要在纵隔淋巴结中产生抗原表位，因此肺是HIV感染的主要靶器官[6]。HIV主要感染CD4+T细胞，可造成肺部CD4+T淋巴细胞的功能缺失及耗竭，从而影响肺部对外界病原的正常免疫防御屏障的维持。HIV感染患者最常见的BP主要是肺炎球菌性肺炎，虽然其在病原种类上与正常人并无区别，但是发病率更高(可增高50～100倍)，病情更重，病死率更高[7]。Yin等[8]开展的大规模流行病学调查显示(包含63 109例HIV感染患者)，HIV感染的人群发生侵袭性肺炎球菌感染的比例较健康人群高50倍，影响感染的危险因素包括年龄>65岁、CD4+T细胞计数降低及未抗HIV治疗。HIV感染患者BP高发的相关机制尚未完全阐明。有研究者认为，肺部针对肺炎球菌的免疫功能被HIV所抑制，呈递细菌蛋白抗原的中性粒细胞及巨噬细胞功能紊乱，特异性T淋巴细胞不能有效分化及产生抗病毒细胞因子及抗体，使肺炎球菌更易在肺部定植、增殖，分泌大量细菌毒素，引起肺炎[9]。

流感嗜血杆菌是仅次于肺炎球菌的引起HIV相关性BP的病原，发病率为10%～15%，通常在HIV人群中引起亚急性BP，造成的病死率也与正常人群差异无统计学意义[10]。金黄色葡萄球菌也是临床上HIV相关性BP常见的致病原，发病率约为5%[11]。同时金黄色葡萄球菌也是静脉药瘾者最常见的致病原，可引起感染性心内膜炎及全身多脏器的感染，多种病毒感染是其危险因素(如流感[12]、HIV等)。其他如肺炎克雷伯杆菌、铜绿假单胞菌等，都属于HIV相关性BP的重要致病原，特别是在进行抗HIV治疗的地区及入住重症监护治疗病房的HIV患者中，铜绿假单胞菌性肺炎发生率最高，可达5%[13]。

2临床诊断及预后

总体上来说，HIV感染者的BP临床表现与未感染HIV的患者类似[2]。患者通常出现咳嗽、咳痰、发热、寒战、胸痛等症状，BP甚至可作为HIV感染的首发症状，特别是那些并无感染危险因素的年轻肺炎患者更应警惕HIV的感染[12]。肺炎大部分在影像学检查(X线片、CT等)都能发现如斑片状浸润的特征性改变，绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌及马洪球菌(常表现为单侧肺叶受累)常可引起结核样的空洞样改变[2]。值得一提的是，流感嗜血杆菌感染时透视检查常发现类似PCP的表现(双肺弥漫性浸润)，需要通过其他检查加以鉴别[11]。目前尚无特异性的血清学指标来诊断HIV相关性BP，更多的仍是依赖于临床病史、查体、影像及纤维支气管灌洗活检等方法。其中纤维支气管灌洗可以直接获取深部痰液进行细菌培养及药敏试验，从而指导临床用药，但由于培养时间过长(患者常已开始经验治疗)，其应用并不广泛。其他如分子生物学检测技术检测感染病原灵敏度较高，但由于HIV患者常混杂多种病原感染，常难以辨别主要的致病菌而导致特异度下降，而且这类检验花费较高，在经济落后地区难以推广[14]。

HIV感染患者出现BP较正常人群更高，病死率为10%～15%，因地区不同而存在一定差异，在卫生条件较差的地区甚至高达30%[2]。Feldman等[15]开展的研究中共纳入768例肺炎球菌性肺炎(200例有HIV感染)，HIV感染者与未感染者的14 d病死率分别为16%与13.9%(P>0.05)，在校正了年龄、性别、种族等差异后，低CD4+T细胞计数是高病死率的重要危险因素。因此，CD4+T细胞计数可以推荐作为HIV相关性BP患者是否需要住院治疗的一个重要参考指标，HIV患者发生肺炎时CD4+T细胞计数多<200/mm3[6]。在HIV患者发生BP后，可出现肺功能的大幅下降，包括1 s用力呼气容积、用力肺活量及两者的比值等反映肺换气功能指标的改变[16]。因此，控制HIV相关的机会性感染显得十分重要。

3治疗及预防

HIV感染患者出现BP时，及时有效的治疗对于挽救患者生命、改善预后有十分重要的意义。尽管理论上应待致病原确诊及药敏试验出结果后采用特异的抗生素治疗，但这在HIV感染患者中难以实施，原因包括病原诊断困难及病情进展迅速且危重，因此临床医师一旦怀疑发生HIV相关性BP应该立即开始经验用药，根据疗效及检查结果适时调整抗生素种类。在难以诊断病原及患者对经验性治疗应答不佳时，可以考虑使用行纤维支气管镜肺泡灌洗对深部肺泡组织及痰液采样进行病原分析[2]。

对于那些一般情况较好，单侧或部分肺叶受累的患者可在门诊进行治疗，抗生素的选择可以参考社区获得性肺炎治疗指南。对于院内感染或社区获得性BP(且CD4+T细胞<100/mm3)选择抗生素时抗菌谱应覆盖铜绿假单胞菌。CD4+T细胞计数是临床上用于判断HIV患者罹患BP时是否需要住院治疗的重要指标。CD4+T细胞≥200/mm3时且肺炎严重程度评分(pneumonia severity index，PSI)为Ⅰ～Ⅲ时可对患者进行门诊药物治疗。当CD4+T细胞<100/mm3或介于100～200/mm3(且PSI为Ⅳ～Ⅴ)时应推荐患者住院治疗并进行监护。常规的首选治疗药物为β内酰胺联合大环内酯类，或者单用喹诺酮类药物(呼吸道用)治疗[17]。在Feldman[18]开展的国际多中心研究中，联合使用抗生素治疗感染性肺病(主要为肺炎)显示出有助于改善患者的预后，其中也包含了大量HIV患者。

对HIV相关的BP的预防主要包括一般的预防及疫苗接种。较健康人群而言，HIV患者更应戒烟及减少酒精摄入，因为吸烟与饮酒都是加重肺炎的危险因素，特别是吸烟可以增加HIV相关BP发病率约5倍[19]。其还可以加速HIV感染患者进展为AIDS[20]。有效地控制血清HIV病毒载量也有助于预防BP的发生。通过抗HIV病毒治疗，可以有效升高CD4+T细胞计数，在一定程度上恢复呼吸道的免疫功能，从而降低BP发病率。目前对BP的预防疫苗主要为肺炎球菌疫苗。对于HIV感染患者来说，应该优先考虑接种肺炎球菌疫苗[21]。由美国疾病预防控制中心、国家健康中心及HIV相关机会感染疾病学会发布的《HIV感染的成人及青少年机会性感染防治指南》推荐意见是，对于5年内未接种且CD4+T细胞≥200/mm3的HIV感染成人及儿童应该及时接种肺炎球菌疫苗，且这类患者应每5年重复接种1次[22]。而对CD4+T细胞<200/mm3的HIV感染患者(已接种肺炎球菌疫苗)不考虑接种疫苗，因为此时肺炎球菌性肺炎已属于高发阶段，同时如果进行有效的抗HIV治疗后CD4+T细胞恢复到200/mm3时应考虑再次接种[22]。

4结语

BP是HIV感染患者主要的严重并发症及重要致死原因。对BP的诊断应尽早，即使高度怀疑也应进行经验性抗生素治疗，阻止BP的进展，降低病死率。CD4+T细胞计数是临床上进行治疗及判断预后的重要指标，抗HIV治疗及接种有效疫苗有助于降低BP的发生率。未来的研究方向主要在加强对HIV感染患者的管理，改进疫苗的种类及效果，减少HIV相关性BP的发生。

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Clinical Research of Human Immunodeficiency Virus related Bacterial Pneumonia

XUZong1,SUNKun1,WANGFeng-mei2.

(1.InfectiousSection,NO.75211Army,Huizhou516133,China; 2.DepartmentofRespiratoryMedicine,254thHospitalofPeople′sLiberationArmy,Tianjin300142，China)

Abstract：Bacterial pneumonia(BP) is a major complication of the human immunodeficiency virus(HIV) infection.BP can be caused by many pathogen species such as S.pneumoniae,Haemophilus influenzae,Staphylococcus aureus and so on.BP is an important cause of death in patients with HIV,and its clinical manifestations are more severe than the health population.BP is easy to be misdiagnosed as other serious opportunistic infections,and its diagnosis depends on the infection history and imaging examinations.Pathogen isolation and culture can be helpful for the choice of antibiotics,but is usually late for treatment.CD4+T cell count is an important index to determine whether patients need hospitalization,and patients which are highly suspected as HIV-associated BP are treated with β-lactam plus macrolide as primary medication.Pneumococcal vaccination contributes to the prevention of HIV-associated BP.

Key words:Human immunodeficiency virus; Bacterial pneumonia; S.pneumoniae; Medication

收稿日期：2013-12-27修回日期：2014-07-31编辑：鲍淑芳

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.04.011

中图分类号：R512.91

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)04-0603-03