重组改构人肿瘤坏死因子对肺腺癌致恶性胸腔积液封胸治疗的临床疗效分析

肖鑫武，李 倩，宋 勇，孙文逵

0 引 言

肺腺癌是导致恶性胸腔积液(malignant pleural effusion，MPE)最常见的原因。MPE 常因癌细胞刺激或癌栓阻塞淋巴管和血管致组织液回流障碍而引起［1］。该病的确诊依赖于胸腔积液脱落肿瘤细胞阳性或胸膜活检阳性及免疫组化的结果［2-3］。伴有MPE 的肺腺癌患者已进入临床Ⅳ期，无药物治疗患者的中位生存时间仅4 个月［4］。因此，尽早控制MPE 的产生和发展是延长该类患者生存时间的关键。目前MPE 的治疗仍通过胸膜腔内药物注入使胸膜硬化、胸膜腔封闭为主，其他还包括全身静脉化疗、单纯胸腔穿刺抽液等［5～6］。硬化剂包括滑石粉、四环素等强硬化作用的药物，但常因不良反应过大，在临床上已很少使用;而顺铂、OK432、香菇多糖等弱硬化剂的临床效果也难以令人满意。重组改构人肿瘤坏死因子(recombinant human mutant tumor necrosis factor-alpha，rhu-TNF)作为新一代多重作用机制的生物制剂，被临床应用于MPE 治疗已近20 年，但其局部规范化应用目前仍显有报道。本文以完全引流胸膜腔积液的规范化治疗和足量rhu-TNF 胸膜腔注入的肺腺癌MPE 患者为对象，观察rhu-TNF 在MPE 中的切实疗效，从而为该类患者的临床治疗提供一定依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 收集2013 年3 月至2014 年7 月在我科组织病理或胸腔积液脱落细胞阳性，并排除其他恶性肿瘤胸膜腔转移的肺腺癌伴MPE 患者70例。所有患者接受胸腔内单次注入rhu-TNF 的治疗，且4 周内未接受肿瘤相关全身治疗。所有患者均无肝、肾功能异常和心功能不全。

1.2 治疗方法 所有患者均经胸部CT 及超声检查证实有中到大量胸腔积液存在，签订胸腔穿刺引流和足量rhu-TNF 胸腔内注入知情同意书。患者取骑跨位或坐位，B 超确定穿刺点后，2%利多卡因胸壁逐层局部麻醉。沿下肋上缘放置7 号中心静脉导管，固定后接引流袋引流胸腔积液。胸腔积液引流第1 天≤600 mL，以后每天≤1000 mL，每小时胸腔积液引流＜100 mL，直至经B 超证实胸腔积液完全排出。胸膜腔内注入2%利多卡因100 mg，33 位患者胸腔内rhu-TNF 治疗前30 min 接受5 mg 地塞米松静脉应用预处理;按照患者已经接受的治疗量分为200 万单位和300 万单位，胸膜腔内注入等渗盐水50 mL+rhu-TNF 200 或300 万单位，封管。嘱患者平卧，每隔15 分钟翻身360°，持续60 min。记录24 h 内患者不良反应，包括发热、胸痛、类流感样症状。注药后24 h 开放引流管，记录24 h 引流量，当＜100 mL 时，予以拔除引流管。4 周后复查胸部CT 及B 超，评估胸腔积液治疗情况，常规复查血常规、肝肾功能。

1.3 效果评价标准 根据WHO 胸腔积液疗效评价标准:完全缓解(complete response，CR)为胸腔积液完全消失持续4 周以上;部分缓解(partial response，PR)为胸腔积液减少50%以上且持续4 周以上;无效为未达到上述标准。计算总有效率为［(CR+PR)例数/总例数×100%］。不良反应标准为美国国家癌症研究所-常见毒性反应标准3.0版分级标准。

1.4 统计学分析 应用SPSS 17.0 软件进行统计学分析。计数资料采用百分率表示。总有效率和不良反应的差异比较采用χ2检验或Fisher 精确检验方法比较。以P≤0.05 为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般资料 70 例肺腺癌伴MPE 并接受rhu-TNF 胸腔内注入治疗患者中个体卡氏评分≥60 分。33 例300 万单位处理患者中培美曲塞联合铂类化疗30 例，多西他赛联合铂类化疗3 例。2 组患者年龄、性别、胸腔积液位置比较差异无统计学意义(P ＞0.05)。见表1。

表1 不同剂量处理肺腺癌伴MPE 患者年龄、性别及胸腔积液位置比较Table 1 Comparison of the ages，sexes and locations of pleural effusion between the MPE patients treated with different volumes

2.2 治疗疗效 70 例肺腺癌患者中获得CR 24人、PR 33 人、无效13 人，总有效率81.42%。其中200 万单位处理总有效率较300 万单位处理患者差异无统计学意义(P=0.23)。地塞米松处理患者总有效率81.82%，非地塞米松处理患者总有效率81.08%，组间比较差异无统计学意义(P ＞0.05)。见表2。

表2 不同条件下rhu-TNF 治疗的肺腺癌伴MPE 患者疗效比较Table 2 Comparison of efficacy between the MPE patients with lung adenocarcinoma treated with different methods

2.3 不良反应 70 例患者中出现胸痛、发热(体温≥38 ℃)、类流感症状分别为10 例(14.29%)、6 例(8.57%)、7 例(10%)，均无肝肾功能损伤、骨髓抑制等，总不良反应率34.29%(24/70)。200 万单位处理与300 万单位处理患者比较，在胸痛、发热以及类流感发生率方面差异均无统计学意义(P 值分别为1.00、0.677和0.699)。比较地塞米松预处理和非地塞米松预处理患者总不良反应发生率差异有统计学意义(18.18%vs 37.95%，P=0.021)。

3 讨 论

MPE 局部治疗的目的是控制体液渗入胸膜腔，缓解胸腔积液压迫肺组织引起的呼吸困难，主要方法包括穿刺抽液术、胸膜腔置管引流术和硬化剂注入等［7］。强效硬化剂如滑石粉被认为有效率可达90%，但因剧烈疼痛和呼吸困难的不良反应影响了临床使用［8］。弱硬化剂如OK432 等有效率不超过50%，只能用于联合治疗［9］。由于TNF-α 的直接诱导肿瘤细胞凋亡和胸膜的致炎作用，在小鼠模型中能有效控制MPE 的产生［10］。在肺癌患者全身应用中，虽证实TNF-α 有抗肿瘤效用，但发热、寒颤、头痛、恶心、呕吐、低血压及肾毒性等不良反应多，且在胰腺癌小鼠模型中还被证实有促进肿瘤生长和转移的效应［11-13］。因此，TNF-α 全身应用于抗肿瘤治疗存在争议。近年来TNF-α 在临床中主要通过局部应用发挥抗肿瘤和胸膜封闭作用，经胸腔置管腔内局部应用经重组改构后的rhu-TNF 治疗MPE 在部分人群中已经取得理想疗效，且较TNF-α 具有不良反应少的特点［14］。

本组回顾性研究发现，胸腔内单次注射rhu-TNF 治疗肺腺癌MPE 总疗效可达81.43%，与现有指南推荐治疗MPE 的硬化剂相比略高于博来霉素(70%～78%)而低于滑石粉(＞90%)［15］。由于滑石粉常产生严重的不良反应，如肺炎、急性呼吸窘迫综合征等，故rhu-TNF 较之更安全。博来霉素作为化疗药物与肺癌患者的全身化疗有一定的冲突，故虽其引起的疼痛较本组rhu-TNF 低，但推测缘于rhu-TNF 致胸膜炎作用强于博来霉素［15］。

在按体重分组的200 万单位和300 万单位患者比较中，300 万单位患者有效率(87.88%)明显高于200 万单位患者(75.68%)，但差异无统计学意义。因此，按体重计算给药计量的方法具有一定可行性。虽然rhu-TNF 临床应用的不良反应总体轻微，但发生率仍达34.29%，而术前地塞米松5 mg 静脉注射可明显减少不良反应的发生率，且地塞米松的使用也未见对rhu-TNF 临床疗效的影响，故推荐常规予以地塞米松预处理治疗。

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