桥本甲状腺炎中细胞间黏附分子1的表达及意义

贾　乐,徐嘉雯,王新营，王强修※

(1.宝鸡市中医医院病理科,陕西 宝鸡 721001； 2.山东大学附属省立医院病理科,济南 250021； 3.广饶县人民医院病理科，山东 东营 257399)

桥本甲状腺炎中细胞间黏附分子1的表达及意义

贾乐1,徐嘉雯2,王新营3，王强修2※

(1.宝鸡市中医医院病理科,陕西 宝鸡 721001； 2.山东大学附属省立医院病理科,济南 250021； 3.广饶县人民医院病理科，山东 东营 257399)

摘要：目的探讨细胞间黏附分子1(ICAM-1)在桥本甲状腺炎(HT)中的表达及其意义。方法选取 2008 年 1 月至2012 年 12 月在山东大学附属省立医院甲状腺外科行手术切除的甲状腺疾病患者147例，根据疾病和肿瘤生物学行为不同分成HT组(72例)、甲状腺微小乳头状癌(PTMC)组(60例)、甲状腺腺瘤组(15例)。采用免疫组织化学法检测3组患者ICAM-1的表达。结果ICAM-1在HT组(30.1%，22/72)及PTMC组(85.0%，51/60)中高表达，在甲状腺腺瘤组中无表达。ICAM-1在伴有甲状腺乳头状癌(PTC)样核特征的HT(61.9%，13/21)中表达显著高于不伴有者(17.6%，9/51)，差异有统计学意义(P<0.01)。不同年龄、性别、多灶性、有无复发和远处转移的ICAM-1阳性率比较差异无统计学意义(P>0.05)，有无包膜侵犯和淋巴结转移的ICAM-1阳性率比较差异有统计学意义(P<0.05)。结论ICAM-1在PTMC和伴有PTC样核特征的HT中表达上调，提示其可能参与甲状腺癌的发生、发展过程。

关键词：桥本甲状腺炎；甲状腺微小乳头状癌；细胞间黏附分子1；诊断

甲状腺微小乳头状癌(papillary thyroid microcarcino-mas，PTMC)是指直径≤1 cm的甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcinomas，PTC)，常可伴发桥本甲状腺炎(Hashimoto thyroiditis，HT)[1-2]。临床诊断工作中，当HT中的部分细胞出现PTC的核改变特征时，与小灶性的PTMC形态学改变非常相似，极易导致病理诊断困难或误诊。细胞间黏附分子1(intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1)属于黏附分子中免疫球蛋白超家族中的成员，被认为在肿瘤的局部浸润和远处转移中起非常重要的作用。文献报道,ICAM-1可在PTC中过表达[3]，但在HT患者中的表达情况仍不详。本研究通过检测ICAM-1蛋白在HT、PTMC及甲状腺腺瘤中的表达，探讨其在甲状腺疾病尤其是伴有PTC样核改变的HT中的表达及意义。

1资料与方法

1.1一般资料选取2008年1月至2012年12月在山东大学附属省立医院甲状腺外科行手术切除的甲状腺疾病患者147例，病理学检查根据2004年世界卫生组织甲状腺肿瘤分类[4]。并根据疾病和肿瘤生物学行为的不同分为3组：HT组72例，男20例、女52例，男∶女=1∶2.4；年龄19～68岁，平均(41.0±4.0)岁；伴有PTC样核特征21例，不伴有PTC样核特征51例。PTMC组60例，男17例、女43例，男∶女=1∶2.2；年龄22～79岁，平均(42.1±2.8)岁。甲状腺腺瘤组15例，男5例，女10例，男∶女=1∶2.0；年龄24～59岁，平均(40.1±3.0)岁。3组患者的性别、年龄等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2纳入与排除标准纳入标准：患者临床病史资料齐全，病理诊断结果明确，存档蜡块无缺失，由2名病理医师重新复查临床及病理资料，以确定病变组织学类型；肿瘤患者则明确病灶大小、多灶性、有无包膜浸润及淋巴结转移等情况。排除标准：临床病史资料不全，病理诊断结果不确定，甲状腺癌的直径>1 cm，用于进行免疫组织化学染色所需的存档蜡块缺失以及术前患者接受过内分泌治疗或放化疗者。

1.3试剂ICAM-1单克隆抗体购自美国Santa cruz生物有限公司，PV6000免疫组织化学检测试剂盒和二氨基联苯胺法显色试剂盒均购自北京中杉金桥生物技术有限公司。

1.4免疫组织化学染色采用EnVision二步法，以磷酸盐缓冲液替代一抗作为阴性对照，用已知正常扁桃体组织作为阳性对照。石蜡包埋的组织4 μm连续切片；二甲苯脱蜡，梯度乙醇逐级水化；10% H2O220 min阻断内源性过氧化物酶活性；抗原修复用微波炉抗原热修复，修复液为枸橼酸钠(0.1 mol/L，pH 6.0)。按免疫组织化学试剂盒说明书操作，一抗4 ℃过夜，磷酸盐缓冲液冲洗；Envision二抗室温40 min；二氨基联苯胺法光镜控制下显色，苏木精对比染色，脱水，风干，中性树脂封片。

1.5免疫组化染色结果判断选择5个高倍视野各计数500个肿瘤细胞， 以细胞质和膜出现明显的棕黄色颗粒并且明显强于背景非特异性染色为染色阳性细胞，包括染色强度和阳性细胞百分率进行评价。染色强度：阴性，0分；弱阳性，1分；中等阳性，2分；强阳性，3分。阳性细胞百分率：<5%，0分；5%～25%，1分；26%～50%，2分；51%～75%，3分；>75%，4分。最终染色得分为两者相加，<3分为阴性；≥3分为阳性[5]。染色结果经2位高年资病理医生进行评价，取平均值。

2结果

2.13组甲状腺疾病患者ICAM-1表达的比较ICAM-1定位于细胞膜或细胞质(见封三图1)，3组ICAM-1阳性表达率比较差异有统计学意义(χ2=55.284，P<0.01)，PTMC组和HT组ICAM-1的阳性表达率显著高于甲状腺腺瘤组[85.0%(51/60)，30.6%(22/72)比0](χ2=39.844,6.135，P<0.01)，且PTMC组显著高于HT组(χ2=39.246，P<0.01)。

2.2ICAM-1在HT中的表达ICAM-1在伴有PTC核特征的HT患者中的阳性表达率显著高于不伴有者[61.9%(13/21)比17.6%(9/51)]，差异有统计学意义(χ2=13.540，P<0.01)。

2.3ICAM-1表达与PTMC临床病理特征的关系不同年龄、性别、多灶性、有无复发和远处转移的ICAM-1阳性率比较差异无统计学意义(P>0.05)，较无包膜侵犯的ICAM-1阳性率高，有淋巴结转移的较无淋巴结转移的ICAM-1阳性率高(均P<0.05)，见表1。

ICAM-1：细胞间黏附分子1； PTMC：甲状腺微小乳头状癌

3讨论

ICAM-1是一种跨膜糖蛋白，属于免疫球蛋白家族成员，分布于淋巴管和血管内皮细胞、纤维母细胞等中，是参与介导细胞间黏附识别的重要因子，其可与淋巴细胞表面的受体淋巴细胞功能相关抗原结合，使淋巴细胞与内皮细胞稳定黏附[1]。研究发现，ICAM-1可在前列腺癌[5]、乳腺癌[6]和口咽癌[7]等多种实体瘤中过表达，并与肿瘤发生、发展有关。PTMC是甲状腺癌最常见的病理学类型，单纯依靠组织学特征鉴别PTMC与具有PTMC核特征的HT是非常困难的[8]。本研究检测了ICAM-1在HT、PTMC及甲状腺腺瘤中的表达。结果显示，ICAM-1在HT、PTMC中过表达，而在甲状腺腺瘤中不表达，ICAM-1在PTMC和HT中的阳性表达率显著高于甲状腺腺瘤(P<0.01)。与HT相比，ICAM-1在PTMC中的表达明显上调，而且大多数ICAM-1表达阳性的PTMC有甲状腺包膜的浸润和淋巴结转移，表现出高侵袭性的特征。因此，行ICAM-1标记有助于病理医师结合形态学特征更准确地对常见甲状腺疾病进行鉴别诊断。

目前，HT与甲状腺癌的关系仍有争论。有研究指出，HT患者患甲状腺癌的风险是正常人的1.68倍[9]，尤其是伴有PTC核特征(如核重叠、增大、毛细胞核及核沟等[10])者，PTC核特征出现-甲状腺滤泡上皮不典型增生-Hürthle细胞化生可能是一个连续的过程[9,11]。李晓静等[12]回顾性分析了772例甲状腺癌资料，发现2005年PTMC占乳头状癌总数的27.27%，2011年升至54.22%，乳头状癌合并HT者占其总数的12.38%。本研究结果显示，72例HT中有21例伴有PTC核特征，且为多灶性，形态学上与PTMC很相似，病理检查时极易造成误诊、误治。本研究结果显示，具有PTC核特征改变的HT中ICAM-1的表达较不伴有PTC核特征者显著升高(P<0.05)，提示ICAM-1可能介入了甲状腺肿瘤发生、发展的过程。并且，ICAM-1在PTMC中的阳性率显著高于HT,有利于辅助PTMC的诊断。

文献报道，转染中重排/甲状腺乳头状癌基因1和转染中重排/甲状腺乳头状癌基因3癌基因的表达提示HT是PTC的癌前病变[13]。另有研究指出，p63蛋白[14]和杂合性人类8-羟基鸟嘌呤DNA糖苷酶缺失可能参与了HT-PTC的恶性转化[15]。但是到目前为止，仍无肯定的遗传学证据证实两者之间存在必然的相关性。本研究结果提示，ICAM-1阳性表达有助于识别PTMC以及伴有PTMC核特征的HT，并且建议对ICAM-1阳性的HT患者定期随访，以做到早发现、早诊断和早治疗。

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2015年版《中国科技期刊引证报告》中《医学综述》的指标数值

《医学综述》在中国科学技术信息研究所的2015年版《中国科技期刊引证报告》(核心版)同类学科48种期刊中的总被引频次(4045)排名第7位、影响因子(0.447)排名第31位、综合评价总分(56.5)排名第8位、学科影响指标(0.96)排名第2位(5个并列)，他引率0.95；在2015年版《中国科技期刊引证报告》(扩刊版)的总被引频次8755、影响因子0.978、他引率0.98、学科影响指标0.85、学科扩散指标9.33、扩展H指标11。

Expression and Clinical Significance of Intercellular Adhesion Molecule-1 in Hashimoto ThyroiditisJIALe1,XUJia-wen2,WANGXin-ying3,WANGQiang-xiu2.(1.DepartmentofPathology,BaojiCityChineseMedicineHospital,Baoji721001,China; 2.DepartmentofPathology,ShandongProvincialHospitalAffiliatedtoShandongUniversity,Jinan250021,China；3.DepartmentofPathology,GuangraoCountyPeople′sHospital,Guangrao257399,China)

Abstract:ObjectiveTo investigate the expression and clinical significance of intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) in Hashimoto thyroiditis(HT).MethodsA total of 147 patients with thyroid disease admitted to Shandong University Affiliated Provincial Hospital Thyroid Surgery from Jan.2008 to Dec.2012 were included in the study,according to the disease and biological behavior of the tumor they were divided into HT group(72 cases),small papillary thyroid carcinoma(PTMC) group(60 cases),thyroid adenoma group(15 cases).The expression of ICAM-1 in the 3 groups was detected by immunohistochemistry(IHC).ResultsICAM-1 expression was not detected in follicular lesions adenoma,but was frequently overexpressed in HT(30.1%,22/72)and papillary thyroid microcarcinomas(85.0%,51/60).ICAM-1 expression in patients with PTC-like nuclear alterations(61.9%,13/21) was significantly higher than that in HT caseswithout PTC-like features(17.6%,9/51)(P<0.01).Differences of ICAM-1 positive rate among different ages,genders,multifocalness,recurrence and distant metastasis had no statistical significance(P>0.05).ICAM-1 positive rate between patients with or without capsular invasion and lymph node metastasis had statistically significant difference(P<0.05).ConclusionICAM-1 expression is upregulated in PTMC and HT with PTC-like features,indicating that it might be involved in the genesis and development of thyroid carcinoma.

Key words:Hashimoto thyroiditis; Papillary thyroid microcarcinomas; Intercellular adhesion molecule-1; Diagnosis

收稿日期：2015-01-30修回日期：2015-05-28编辑：伊姗

基金项目：国家自然科学基金青年基金(81202092)；山东省医药卫生科技发展计划(2011HW053)：山东省科学技术发展计划(2012YD18045)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.24.049

中图分类号：R736.1

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)24-4554-03