丹参及其提取物促细胞增殖作用研究进展

崔　澂，刘秀萍(综述)，杨彦忠(审校)

(　1.白求恩医务士官学校医学技术系，石家庄 050081； 2.白求恩国际和平医院妇产科，石家庄 050082；

3.河北医科大学第二医院耳鼻喉科，石家庄 050000)

丹参及其提取物促细胞增殖作用研究进展

崔澂1，刘秀萍2△(综述)，杨彦忠3※(审校)

(1.白求恩医务士官学校医学技术系，石家庄 050081； 2.白求恩国际和平医院妇产科，石家庄 050082；

3.河北医科大学第二医院耳鼻喉科，石家庄 050000)

摘要：丹参及其主要提取成分在一定浓度范围内可促进成纤维细胞、肝细胞、神经细胞、成骨细胞、软骨细胞、血管内皮细胞及内皮祖细胞、干细胞、免疫效应细胞等多种细胞的分化增殖；还可通过活化肿瘤细胞、上调生长因子表达、促进新生血管生成及活化雌激素受体等作用，显著促进胃癌、肝癌、乳腺癌、肺癌等肿瘤细胞的生长增殖及转移播散。因此作为中老年人群防治心血管疾病的活血化瘀类普遍性药物，其临床应用尚需谨慎。

关键词：丹参；细胞增殖；促进作用

丹参为唇形科多年生草本植物丹参的干燥根茎，其提取成分主要包括脂溶性和水溶性两大类。其味苦，药性微寒，入心、心包、肝经，具有祛瘀止痛、清心安神、活血通经的功效，临床常作为活血化瘀类中药制剂，用于治疗心绞痛、心肌梗死、脑卒中等心脑血管疾病以及神经性疾病、肝炎及肝纤维化等[1-4]。现有的实验研究以及临床应用以其活血化瘀、抑制肿瘤细胞生长增殖居多，而对其促细胞增殖方面的研究及认识较少，尤其是对特定类型肿瘤的促生长转移作用尚未引起关注，极易导致临床使用中的针对性欠缺。现就丹参及其提取成分对细胞生长增殖的促进作用进行综述，为进一步研究开发和临床合理应用提供有力借鉴和指导。

1丹参的主要提取成分

丹参提取物的脂溶性成分主要为共轭醌、酮类化合物，包括丹参酮(Ⅰ、ⅡA、ⅡB)、异丹参酮(Ⅰ、Ⅱ)、隐丹参酮、异隐丹参酮、丹参醇(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ)、丹参醌(A、B、C、D)和二氢丹参醌等；水溶性成分主要为酚酸类化合物，包括丹参酸(乙、丙)、丹参素、咖啡酸、原儿茶酸、原儿茶醛、紫草酸、迷迭香酸及丹参酚酸(A、B、C、D、E、F、G)等[5-6]。

2丹参及其提取物对正常组织细胞的促增殖作用

2.1对成纤维细胞的促增殖作用一定浓度范围内的丹参可促进TORCH(弓形虫、风疹病毒、巨细胞病毒和单纯疱疹病毒的总称)病原体宿主细胞的生长增殖，细胞数量显著增多，从而提高了病毒的产量，可能是细胞受丹参刺激的结果，如同神经细胞受刺激后产生兴奋、传导冲动一样，也可能是其发挥某些细胞生长因子的作用或对细胞膜未知影响的结果[7]。采用扫描电镜和电子探针衍射X线微分析技术观测结果显示，0.2%丹参注射液能明显促使人真皮成纤维细胞由梭形向鳞片形转化，细胞数量增多，胶原合成分泌增加，并可使细胞因子诱导成纤维细胞形成的矿化结节进一步增大，说明适当浓度的丹参对成纤维细胞具有促增殖、促分化并增强其功能活性的作用[8]。

2.2对肝细胞的促增殖作用促进肝细胞增殖是丹参发挥保护肝脏作用的重要机制之一。丹参注射剂对人肝细胞株L02增殖有明显的剂量相关性促进作用[9]；对肝脏缺血/再灌注引起的细凋亡具有抑制效应，且这种保护效应能被 LY294002阻断，与激活磷酸化磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B 信号通路有关，并且磷酸化蛋白激酶B处于这一通路中心环节发挥重要作用[10]。丹参酸乙可显著促进肝细胞增殖，提高细胞内总蛋白生成量，以10-6mol/L浓度效果最佳[11]。丹参素、丹参酮ⅡA等可有效阻止硫代乙酰胺、D-氨基半乳糖、脂多糖、酒精引起的肝细胞损伤，剂量依赖性显著促进肝细胞分化增殖，提高组织的抗氧化能力、保护肝细胞膜免受氧化损伤，部分逆转各种损伤因素对肝脏再生的抑制作用，显著下调多种损伤相关蛋白分子的表达，在促进肝细胞修复再生中发挥重要作用[12-13]。丹参还可直接改善循环和扩张肝脏局部的小血管，抵抗血小板聚集和微血栓形成，抑制肝窦星形细胞的收缩，从而降低肝内血管阻力，增加肝脏的血液灌流，促进肝脏细胞对有害物质的清除，减轻肝损伤、促进肝修复及肝细胞增殖再生[14-15]。

2.3对骨细胞的促增殖作用在体内，丹参可提高成骨细胞、成纤维细胞分裂增殖及其分泌骨基质和钙盐的能力；丹参治疗后，成骨细胞形态不规则，胞质内线粒体及粗面内质网明显扩张肿大，表现出旺盛的合成能力，在促进骨折愈合、治疗软骨损伤致骨性关节炎中发挥重要作用[16]。在体外，适当浓度的丹参可促使胚胎颅盖骨成骨细胞样细胞由长梭形向鳞片形转化，成骨细胞骨钙素分泌及细胞内钙离子浓度上调，增殖分化率提高，碱性磷酸酶活性增强，并随之形成大量基质成分，促进已向成骨表型发生转化的成纤维细胞的成骨作用，增强人骨成纤维细胞的增殖、分化及功能活性[8]。另外，丹参还可促进间充质细胞及软骨细胞向成骨细胞转化；丹参注射液可通过调节软骨细胞的合成代谢、降低分解代谢，促进软骨细胞蛋白多糖合成，从而促进软骨细胞的增殖；丹参素和丹酚酸B可明显减少大鼠骨髓基质干细胞成脂分化率、脂蛋白脂酶信使RNA表达，促进碱性磷酸酶活性，促进成骨分化[17]。适宜浓度的丹参酮可促进体外软骨细胞的DNA合成及细胞增殖，对抗过氧化氢对软骨细胞膜的直接损害，增强超氧化物歧化酶的活性，减少自由基生成，使软骨细胞免受氧化损伤，提高其生长增殖率[18]。0.05%～0.25%的丹参能促进人成骨细胞生成骨钙素，并使细胞内钙离子浓度升高，说明丹参能促进人成骨细胞成熟并提高其活性，具有显著促进骨形成的能力[19]。

2.4对血管内皮细胞及内皮祖细胞(endothelial progenitor cells,EPCs)的促增殖作用EPCs是血管内皮细胞的前体，在血管新生及受损血管内膜的再内皮化中发挥着重要作用。丹参素可显著促进外周血EPCs扩增，并能改善其黏附、迁移及增殖能力。而复方丹参滴丸对高胆固醇血症患者外周血EPCs数量虽无显著影响，但可显著提高其克隆形成、增殖、黏附及迁移能力，可能与减少EPCs凋亡、通过信号转导通路调节分化增殖有关[20]。丹参酮ⅡA可明显改善体外培养的外周血EPCs增殖、黏附和迁移功能，且呈剂量及时间依赖性递增，但高剂量时(≥8 mg/L)对外周血EPCs的数量及功能具有抑制作用[21]。因此，丹参酮ⅡA不但可直接保护内皮细胞，同时还可通过增加EPCs的数量并改善其功能，促进内皮修复和心肌梗死冠状动脉侧支循环形成，对内皮细胞损伤性功能障碍具有保护作用，从而改善冠状动脉粥样硬化性心脏病患者的临床症状和预后[22]。丹酚酸B是丹参水溶性酚酸类的主要有效成分，也是复方丹参制剂的主要成分之一，可抑制血小板聚集，改善脑血流量，促进新生血管生成，并通过减少脂质过氧化、清除自由基和改善能量代谢减轻心、脑等器官细胞的缺血性损伤，促进血管内皮细胞的增殖再生[23]。丹参多酚酸盐可呈剂量依赖性地增加受辐射损伤的人脐静脉内皮细胞ECV-304中超氧化物歧化酶活性，降低丙二醛水平，降低细胞凋亡率，对辐射造成的血管内皮细胞损伤具有明显的保护作用[24]。

2.5对神经细胞的促增殖作用适量的外源性丹酚酸B可促进胎鼠大脑皮质等体外培养的神经干细胞增殖，并可使传代神经干细胞球的平均直径增加、数量增多，催化神经元和胶质细胞的分化成熟，其促增殖作用通过提高G2/S 期、降低G0/G1期细胞数量而实现，且呈剂量依赖性递增趋势；丹酚酸B诱导增殖后形成的神经干细胞球仍然具有神经干细胞的典型特性[25]。另外，丹参还可通过影响细胞代谢、分子和酶的活性，上调与神经元相关基因的表达等途径发挥其细胞增殖作用，最终改变细胞的表型，具有使外周细胞分化为神经元样细胞的能力[26]。

2.6对其他细胞的促增殖作用丹参还可促进溃疡边缘黏膜细胞DNA的合成，使细胞增殖加快，加速缺损黏膜愈合[27]；并可呈剂量依赖性促进外周血干细胞生长，显著增强小鼠脾脏树突状细胞的分化增殖；亦可增强大鼠脑梗死后双侧脑室室管膜下区的巢蛋白表达，促进神经干细胞增殖，改善脑梗死大鼠神经功能障碍[28]；还对大鼠心肌细胞及心脏干细胞的增殖具有明显的促进作用[29]。另外，丹酚酸B可体外诱导大鼠骨髓间充质干细胞分化为心肌样细胞，而丹参酮ⅡA磺酸钠可显著促进骨髓间充质干细胞增殖[30]。低浓度隐丹参酮对正常SD大鼠和胶原性关节炎大鼠的淋巴细胞诱导增殖反应具有促进作用[31]。

3丹参及其提取物对肿瘤发生、发展的促进作用

近年来丹参及其制剂也被应用于抗瘤治疗，单味药丹参、丹参的提取物或丹参与其他药物组成的复方制剂均具有一定的抗瘤作用。已证实其有效成分对多种组织来源肿瘤具有不同程度的抑瘤效果(如：白血病、肺癌、脑胶质瘤、软骨肉瘤、卵巢癌、结直肠癌、胃癌、膀胱癌、鼻咽癌、肝癌等)，抗瘤机制可能与抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤分化及凋亡有关[32-35]。但也有试验发现丹参及其提取物可促进体外肿瘤细胞或实验动物肿瘤的增殖及转移[15,28,36]，提示此种传统中药应用于某些组织来源肿瘤患者尚存在争议，应用于具肿瘤诱发因素人群的其他常见疾病的治疗亦需谨慎。尤其是丹参制剂中各单体组分的不同药效作用、丹参发挥促增殖作用的肿瘤细胞类型、丹参制剂促进肿瘤细胞生长增殖的时效及量效差异性均有待进一步研究确定，为指导临床合理选用此种中药制剂奠定实验基础和提供理论依据。

3.1丹参及其提取物对肿瘤细胞的促增殖作用低剂量丹参酮ⅡA磺酸钠对MKN-45胃癌裸鼠移植瘤的增殖有一定抑制作用，但中、高剂量却显著促进肿瘤的生长，肿瘤组织中微血管密度以及缺氧诱导因子1α、血管内皮生长因子表达明显上调[36]。丹参酮ⅡA和丹参浸膏对体外培养的人肝癌细胞Bel-7402具有增殖抑制作用，但不影响甲胎蛋白的分泌量，而丹参注射液却对其生长增殖具有保护作用[28]。丹参不同提取物对雌激素受体(estrogenic receptor,ER)(+)和ER(-)人乳腺癌细胞发挥截然不同的作用。丹参注射液对ER(+)人乳腺癌MCF-7细胞、ER(-)人细胞基底样乳腺癌MDA-MB-231细胞生长的影响与作用时间、剂量均相关，低剂量短作用时间抑制其增殖，中、高剂量较长作用时间可通过部分活化ERβ、增加S期及G2-M期癌细胞比例而促进有丝分裂和癌细胞增殖[37]。而丹参酮ⅡA对ER(+)及ER(-)乳腺癌细胞的生长增殖均具有明显的抑制作用，对ER(+)乳腺癌T47D细胞的抑制作用强度弱于对ER(-)MDA-MB-231癌细胞的抑制作用，可能是通过升高ERα/ERβ比值而部分削弱其对ER(+)乳腺癌T47D细胞增殖的抑制作用[38-39]。以上结果提示，丹参对肿瘤细胞生长增殖的影响具有差异性，可能与其剂量、成分及肿瘤的类别有关。丹参对肿瘤细胞生长增殖的双向调节作用，可能与其所含的丹参酮、丹参醌等脂溶性成分药理作用类似植物雌激素有关。植物性雌激素是非甾体类、植物来源的具有雌激素相似结构的天然化合物，与ER结合后可产生一系列雌激素活性和抗雌激素样活性，对激素依赖性肿瘤的有效性和安全性尚需循证医学的证据。植物性雌激素在作为化学预防剂的同时又能促进ER阳性肿瘤细胞生长[40]。而丹参的植物雌激素作用对肿瘤的影响也得到了验证，丹参含药血清具有拟雌激素样作用，在内源性雌激素水平较低时可刺激人乳腺癌MCF-7细胞增殖[39,41]。丹参注射液对人乳腺癌MCF-7、MDA-MB-231细胞的作用方式与植物性雌激素相类似，低剂量时表现为雌激素拮抗效应，中剂量时可产生一定的雌激素活性，高剂量时可以活化因雌激素水平限制未能活化的ER，产生雌激素增强效应，促进激素依赖性肿瘤的生长[37]。

3.2丹参及其提取物对肿瘤的促转移作用单独应用丹参时，对Lewis肺癌、肝癌荷瘤小鼠自发肺转移以及大鼠Walker256 癌细胞血行扩散和转移均有明显的促进作用[42]。丹参粗提物和丹参缩酚酸B可通过上调血管内皮生长因子及其受体、基质金属蛋白酶2的基因表达，促进同系基因型上皮细胞血管生成，有助于肿瘤细胞的转移[15]。相关研究还表明，丹参可使某些肿瘤细胞表面的电荷密度增加，改变电荷分布及表面形态，进而活化肿瘤细胞，使其运动性增强，从而加速瘤细胞的扩散和转移[43]。丹参及其提取物可使MKN-45胃癌裸鼠移植瘤、Walker256癌大鼠肝转移移植瘤高表达血管内皮生长因子，促进肿瘤新生血管的形成，促进肿瘤细胞侵入结构、功能不完全的肿瘤血管，从而加速癌细胞的血行扩散和远处转移，导致肿瘤组织微血管密度、肝转移率、血性腹水率及腹腔播散率显著提升[36,42]。

4小结

作为活血化瘀类中药制剂，丹参以其显著功效及独特药理作用广泛应用于临床各领域，甚至已成为中老年人群防治心血管疾病的普遍性药物。但近年来在丹参影响肿瘤细胞生长增殖的研究中，出现了两种相互矛盾的结论，对临床应用提出了警示。尤其是针对目前已明确具有促增殖效应的消化道肿瘤和卵巢癌、宫颈癌等雌激素相关性妇科肿瘤患者以及具有争议肿瘤类型罹患体质和诱发因素的其他疾病患者，临床防治中应慎重选用此类中药制剂。

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The Research Progress in the Promoting Effects of Salvia Miltiorrhiza Bunge and Its Extracts on Cell ProliferationCUICheng1,LIUXiu-ping2,YANGYan-zhong3.(1.DepartmentofMedicalTechnology,BethuneMilitaryMedicalCollege,Shijiazhuang050081,China; 2.DepartmentofGynecologyandObstetrics,BethuneInternationalPeaceHospital,Shijiazhuang050082,China； 3.DepartmentofENT,theSecondHospitalofHeibeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050000，China)

Abstract:In the range of certain dosage,salvia miltiorrhiza bunge(SMB) and its extracts can promote the differentiation and proliferation of many kinds of cells,such as fibroblasts,hepatocytes,neurocytes,osteoblasts and chondrocytes,vascular endothelium cells and endothelial progenitor cells,stem cells,immunocytes,etc.And also,they can accelerate the proliferation and metastasis of cancer cells of carcinoma of stomach,liver,breast and lung,through stimulating the cancer cells,up-regulating the expression of growth factors,accelerating angiogenesis,activating estrogenic receptor,and so on.As a kind of activating blood circulation and dissipating blood stasis drug,SMB and its extratcs have been used broadly for the middle age and the elder group with cardiovascular diseases,where caution is needed due to the above stated effect.

Key words:Salvia miltiorrhiza bunge; Cell proliferation; Promotion

收稿日期：2015-02-15修回日期：2015-06-14编辑：郑雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.24.039

中图分类号：R285.5

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)24-4528-04