男性骨质疏松症的治疗进展

刘洲君(综述),刘　超(审校)

(中国中医科学院江苏分院 江苏省中西医结合医院 南京中医药大学附属中西医结合医院内分泌科,南京 210028)

男性骨质疏松症的治疗进展

刘洲君※(综述),刘超(审校)

(中国中医科学院江苏分院 江苏省中西医结合医院 南京中医药大学附属中西医结合医院内分泌科,南京 210028)

摘要：虽然男性骨质疏松症的患病率较女性低，但其导致的髋部骨折、椎体骨折以及其他骨折相关的病死率明显高于女性。因此，识别患病群体、及时干预和选择合理治疗值得关注。男性骨质疏松症的治疗包括生活方式的干预措施，使用抗骨质疏松药物以及睾酮替代疗法。其中，抗骨质疏松药物包括双磷酸盐、重组人甲状旁腺激素(1-34)、德尼单抗等陆续获得批准，但其有效性和安全性尚待更多的临床研究得以确认。

关键词：骨质疏松症；骨密度；骨折风险；治疗；T值；男性

骨质疏松症发生的病理生理机制虽然已经较为清晰，但其诊断和治疗率仍很低，在男性患者中更为突出[1]。众所周知，骨质疏松症在女性人群发病率更高，但男性髋部骨折发生率和病死率比女性更高，老年患者尤其如此[2]，因此，对老年男性骨质疏松症的及时干预显得尤为重要。迄今为止，男性骨质疏松症的治疗主要包括生活方式的干预、抗骨质疏松药物治疗以及睾酮替代治疗。现就这一领域的研究进展予以综述。

1生活方式干预

1.1钙和维生素D骨质疏松症及骨折高危患者每日应通过合理饮食摄入1000～1300 mg的钙剂。若饮食钙摄入量不足，50～70岁的人群每日需口服碳酸钙1000 mg，70岁以上的人群每日摄入量约1200 mg[3]。另外，中老年人还需补充足量的维生素D，50～70岁的人群推荐补充剂量为600 U/d，70岁以上者为800 U/d，男性骨质疏松症患者25羟维生素D的水平应维持在30 μg/L以上。补充钙剂和(或)同时补充维生素D的50岁以上人群骨质疏松性骨折风险下降12%，虽然既往有研究认为钙剂增加绝经后妇女心血管风险，但一项系统回顾并没有发现补充钙剂会增加男性和女性心血管疾病[4]。

1.2运动锻炼研究提示，骨组织会对重复的生物力学阻力负荷产生反应，阻抗锻炼可增加肌肉强度、保持或增加骨量、改善机体协调能力、改善健康状况、自理及日常生活能力，每日进行以上活动30 min就能明显获益[3]，而规律的运动锻炼不仅可预防骨密度下降，还可预防跌倒[5]。

1.3改变不良生活习惯业已证实，吸烟不仅对骨细胞产生直接影响，还通过多种病理生理机制促使骨的丢失，如改变1,25-二羟基维生素D3的代谢和肠道对钙的吸收，引起性激素生成和代谢的调节异常等，但烟草对骨量减少和骨质疏松症的影响具有可逆性[6]，因此戒烟对男性骨质疏松症的防治至关重要。

另外，酒精摄入量过高与老年男性骨密度降低、跌倒和骨折密切相关[7]，过量饮酒的持续时间和过量程度影响骨折风险[8]。研究表明，酒精量控制<3 U/d可预防骨折风险增加[9]。

2药物治疗

美国内分泌学会《男性骨质疏松症指南》推荐，骨折高风险人群宜接受抗骨质疏松药物治疗[10]，这类人群包括既往有低创伤性髋部或椎体骨折者；或脊柱、髋部或股骨颈T值≤-2.5者；在美国还包括脊柱、髋部或股骨颈T值介于-1.0和-2.5间且骨折风险评估工具10年髋部骨折风险≥3%，或任一骨折风险≥20%者。另外，接受糖皮质激素泼尼松治疗7.5 mg/d超过3个月者也建议接受药物治疗[11]。目前，欧美批准用于男性骨质疏松症的药物包括双膦酸盐(阿仑膦酸盐、利塞膦酸钠和唑来膦酸)、重组人甲状旁腺激素(1-34)(特立帕肽)及德尼单抗。德尼单抗前的药物是批准上市的，雷尼酸锶等药物还未批准上市。

2.1已获批准的经典抗骨质疏松药物

2.1.1双膦酸盐双膦酸盐抑制破骨细胞骨吸收，增加骨质疏松症患者的骨量，在男性骨质疏松症中得到最广泛的应用。在对241例31～87岁性腺功能正常或减退的男性2年随机双盲研究中，每日服用10 mg阿仑膦酸盐的男性腰椎骨密度增加(7.1±0.3)%，股骨颈骨密度增加(2.5±0.4)%[12]。阿仑磷酸盐对男性继发性骨质疏松症同样有效，它可增加糖皮质激素诱导的骨质疏松症男性腰椎骨密度[13]，而雄激素阻断治疗后的男性，经阿仑磷酸盐治疗后腰椎骨密度也同样得到改善[14]。

利塞磷酸钠以骨密度为终点对骨质疏松症男性进行的研究发现，安慰剂组和治疗组的基线椎体骨折患病率分别为35%和34%，2年后利塞磷酸钠治疗组脊椎骨密度明显增加，为4.5%，髋部骨密度也明显增加，药物治疗后骨转化标志物1型胶原交联氨基端肽下降了40%，安慰剂组临床骨折累积发生率为 7.7%，治疗组为 4.9%(RR=0.69)[15]。

静脉用唑来膦酸相对于口服双磷酸盐，减少了胃肠道反应且依从性好，其批准用于男性骨质疏松症基于HORIZON的预防再发骨折研究，受试者为近期行手术修复的低创性髋部骨折的508例男性和1619例女性，每年注射注射5 mg唑来膦酸者较安慰剂组临床骨折风险降低35%，性别间差异无统计学意义[16]。一项对男性骨质疏松症的随机、多中心、双盲、安慰剂对照研究中，纳入了原发性骨质疏松症及性腺功能减退的继发性骨质疏松症的50～85岁男性，同样予唑来磷酸治疗[17]，与既往绝经后女性的关键研究结果一致，治疗2年后的椎体骨折风险显著下降。

以上研究显示，双磷酸盐可改善骨密度，并降低椎体骨折风险。而且，阿仑膦酸盐、利塞膦酸盐对骨密度的改善均不受性激素影响，故双膦酸盐的治疗和抗骨折效力在性腺功能减退和性腺功能正常的男性中可能与女性相似。

2.1.2特立帕肽特立帕肽是采用基因工程技术人工合成的甲状旁腺激素类似物，具有与人甲状旁腺激素N端34个氨基酸 (生物活性区域)序列相同的结构。此制剂可增加高骨折风险的原发性或性腺功能减退性骨质疏松症男性的骨量，也可用于治疗长期全身糖皮质激素治疗所致高骨折风险的骨质疏松症男性患者。

2.1.2.1特立帕肽单药治疗最初于1980年代，特立帕肽单药治疗男性骨质疏松症的有效性得以证实[18]，在特立帕肽上市后，美国DANCE研究中描述了特立帕肽起始治疗的性别差异。在男性骨质疏松中，长期糖皮质激素治疗是启动特立帕肽治疗的首要原因[19]。与双膦酸盐不同，特立帕肽需要长时间的持续治疗才能维持生物学效应，在药物治疗数个月后才能对骨再吸收产生持久作用[20]。Leder等[21]研究14例绝经后妇女和17例性腺功能正常男性特立帕肽治疗和中止治疗的影响，研究人群均有骨质疏松症，其腰椎或股骨颈T-值<2个标准差，每日皮下注射特立帕肽，研究时长24个月，随访12个月后中断治疗，结果发现，中断治疗后，女性骨密度下降率比男性更高，女性小梁骨骨密度丢失5.9%，差异有统计学意义，因此特立帕肽中断治疗后应立即启动其他药物。

2.1.2.2特立帕肽与其他药物联合治疗一项研究随机将83例低骨密度男性分为10 mg/d阿仑膦酸盐治疗组、40 mg/d特立帕肽治疗组和联合治疗组。阿仑膦酸盐皮下注射30周，特立帕肽在阿仑膦酸盐使用6周后开始治疗。脊柱和股骨颈骨密度在特立帕肽单药治疗组中增加明显，血清骨转换标志物在特立帕肽治疗组中的变化显著大于另外两组，差异有统计学意义，因为阿仑膦酸盐可能削弱特立帕肽增加男性骨转换的作用[22]。另外一项对412例绝经后妇女的部分双盲随机研究中发现，特立帕肽增加脊椎骨密度比唑来膦酸更多，唑来膦酸增加髋部骨密度比特立帕肽更显著，联合使用两种药物将使骨密度的改善得到最佳治疗效果[23]。

特立帕肽不仅需要每日注射，而且费用极高，另外，在动物实验中还发现本药存在增加骨肉瘤的风险[24]，故应严格掌握适应证。目前，美国食品药品管理局批准使用特立帕肽的人群为男性和女性骨质疏松骨折高危患者，包括既往有骨质疏松骨折史、存在骨质疏松骨折发生的多重风险因素，以及既往其他抗骨质疏松治疗无效的患者[25]。

2.1.3德尼单抗德尼单抗是一种单克隆抗体，结合并中和人受体激活核因子κB 配体活性，后者是关键的破骨细胞因子。德尼单抗类似内源性护骨素，可抑制骨吸收，有效预防雄激素阻断治疗男性的骨丢失。在一项双盲、随机、多中心研究中，接受雄激素阻断治疗的非转移性前列腺癌男性患者每6个月皮下注射60 mg德尼单抗或安慰剂，每组734例，结果显示，注射德尼单抗组24个月后患者脊椎骨密度增加5.6%，而安慰剂组骨密度丢失1.0%，差异有统计学意义(P<0.001)[26]，在随访的第36个月，试验组骨转换标志物明显下降，且新发椎体骨折下降明显，其与安慰剂组的发病率分别为1.5%和3.9%，差异有统计学意义(P=0.006)[26]，ADAMOⅢ期试验正在研究德尼单抗治疗低骨量伴骨折风险男性的有效性及安全性[27]。

2.1.4雷尼酸锶雷尼酸锶是一种抑制骨吸收和促进骨形成的口服活性药物，近来被批准用于男性骨质疏松症的治疗，在一项针对男性骨质疏松症为期2年的多中心、双盲、随机、安慰剂对照研究中，与安慰剂组(n=87)比较，服用雷尼酸锶2 g/d(n=174)治疗组脊椎、股骨颈、总髋骨密度增加显著[28]，研究结果同绝经后女性相似。

2.2睾酮雄激素缺乏是男性继发性骨质疏松症最常见的病因之一，雄激素用于治疗血清睾酮激素水平低下且存在临界骨折风险人群，或骨折风险高于1个标准差，同时存在性腺功能减退症状和体征者。经研究证实，65岁以上雄激素缺乏男性，睾酮替代治疗3年后脊柱骨密度增加10.2%，而安慰剂治疗组骨密度仅增加1.3%，但经3～6个月睾酮治疗症状无改善者需停用，并考虑其他治疗[29]。若合并高骨折风险时应同时接受经典的骨质疏松症药物，其中双膦酸盐、德尼单抗等可预防雄激素阻断治疗男性的骨丢失[26]。睾酮治疗中应关注与药物相关的老年男性心血管不良反应以及前列腺肥大[30]，另外，睾酮在性腺功能正常骨质疏松男性中的治疗作用尚不确定。

2.3研发中的药物有学者提出，最具前景的骨质疏松症治疗新法除了联合治疗(如双膦酸盐和特立帕肽)、德尼单抗外，还有雷尼酸锶、奥当卡替、骨形成硬骨素和分泌蛋白1的内源性抑制剂的抗体及尚未批准用于骨质疏松症的抗癌药物——塞卡替尼[31]。

2.3.1奥当卡替奥当卡替是一种特异性的破骨细胞组织蛋白酶K抑制剂，能够抑制组织蛋白酶K的活性，是破骨细胞功能扮演重要角色的蛋白酶。有资料显示，奥当卡替对绝经后妇女骨质疏松症者骨转换标志物和脊柱及股骨颈骨密度变化的生物学效应出现在治疗后的24个月和36个月，治疗中断后，股骨颈骨密度虽然有所下降，但仍大于基线水平[32]。而奥当卡替治疗男性骨质疏松症的安全性和有效性仍在研究当中。

2.3.2其他药物硬骨素抑制剂尚处于Ⅱ期试验阶段[33]。它可增加健康男性和绝经后妇女骨形成的标志物水平及骨密度[34]，钙敏感受体拮抗剂刺激内源性甲状旁腺激素的持续分泌，降低血钙水平，被认为是替换特立帕肽的另一种选择，其药物包括正在研究中的ronalcaleret和口服的短效钙敏感受体拮抗剂JTT-305。

3小结

应根据患者骨质疏松严重程度、髋部骨折风险、合并症情况(如消化性溃疡、胃食管反流等)确定最佳治疗方案，确保达到最佳治疗效果，降低骨折发生率和病死率。双磷酸盐、特立帕肽、雷尼酸锶已批准用于男性骨质疏松症的治疗，德尼单抗批准用于因非转移性前列腺癌性雄激素阻断治疗的男性骨折高风险患者，其他药物，如奥当卡替、硬骨素抑制剂或钙敏感受体拮抗剂[26]处于不同的研究阶段，有望在不远的将来被批准用于男性骨质疏松症患者。

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Progress in Treatment of Osteoporosis in MenLIUZhou-jun，LIUChao.(DepartmentofEndocrinology,JiangsuBranchofChineseAcademyoftraditionalChineseMedicine,JiangsuProvinceHospitalofIntegrationofChineseandWesternMedicine,NanjingUniversityofTraditionalChineseMedicine,Nanjing210028，China)

Abstract：While the incidence of osteoporosis in men is much lower than that in women,morbidity and mortality rate of osteoporotic fractures including hip fractures,vertebral fractures and other fractures is obviously higher in men than women.Hence the identification strategies,intervention thresholds,and treatment options should be discussed.The treatment of male osteoporosis consists of lifestyle intervention,drug therapy，and testosterone replacement therapy.And anti-osteoporosis drugs including bisphosphonates,1-34 human recombinant PTH,denosumab and other drugs are approved in succession,however,more clinical studies are expected to clarify their efficacy and safety.

Key words：Dsteoporosis; Bone mineral density; Fracture risk; Treatment; T-score; Male

收稿日期：2014-12-08修回日期:2015-04-20编辑：伊姗

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.24.036

中图分类号:R589.5

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)24-4520-04