子宫癌肉瘤的研究进展

田　江(综述)，陈美群(审校)

(1.乐山市市中区妇幼保健院产科，四川 乐山 614000； 2.深圳市宝安区妇幼保健院妇产科，广东 深圳 518133)

子宫癌肉瘤的研究进展

田江1(综述)，陈美群2※(审校)

(1.乐山市市中区妇幼保健院产科，四川 乐山 614000； 2.深圳市宝安区妇幼保健院妇产科，广东 深圳 518133)

摘要：子宫癌肉瘤(UCS)是一种较少见的女性生殖道恶性肿瘤，其病因至今尚不明确，临床表现亦无特异性，很难在术前确诊，其诊断金标准为术后组织病理学检查。因其发病率低，大部分报道均为小样本回顾性研究，尚无统一的治疗模式，目前多推荐行全面分期手术及肿瘤细胞减灭术，术后行个体化辅助治疗，多推荐行化疗±放疗。虽然UCS在临床较少见，但其侵蚀性强，易于局部浸润和远处转移，即使是早期患者，预后亦极差，因此广大临床工作者需提高对UCS的认识以利于早期诊治。

关键词：子宫癌肉瘤；分期手术；化疗；放疗

癌肉瘤是由癌和肉瘤两种成分组成的恶性肿瘤，又称恶性中胚叶混合瘤或恶性苗勒氏管肿瘤，现在肿瘤分类专家推荐使用“肉瘤样癌”一词。癌肉瘤是较少见的恶性肿瘤，可发生于女性生殖道的任何部位，以子宫癌肉瘤(uterine carcinosarcomas，UCS)最为常见。因UCS的侵蚀性强，即使是早期患者也易发生局部浸润和远处转移，致使广大患者的预后极差，虽然UCS占所有子宫恶性肿瘤的比例不到5%，但其病死率却超过所有子宫恶性肿瘤的15%[1]。现在多数研究认为与其预后相关的因素包括肿瘤分期、深肌层浸润、淋巴血管间隙浸润、年龄、组织学类型及是否辅助化放疗等。现从组织学特征、临床表现，辅助检查表现及目前的治疗现状等方面对UCS进行综述，旨在提高对UCS的认识，以利于提高早期诊治率。

1组织学特征

UCS依其间质成分起源可分为同源性和异源性两种，异源性是指起源于正常子宫间质不具有的组织，如骨肉瘤、横纹肌肉瘤等；同源性是指起源于正常子宫间质所含有的组织，如纤维肉瘤、平滑肌肉瘤等。大部分UCS只含一种癌组织，而肉瘤组织可有一种或多种。迄今UCS的病因尚不明确，目前就其起源主要有以下3种学说。①碰撞学说:也称多克隆起源学说，认为癌肉瘤由上皮和间质两种细胞分化而来；②转化学说:认为癌肉瘤中的肉瘤成分由癌成分衍生而来；③联合学说：即单克隆起源学说，认为癌肉瘤起源于普通上皮多能干细胞,在增殖过程中该细胞可分化为上皮和间质两种成分。然而现在大多数遗传学研究认为癌肉瘤为单克隆来源,其中癌是核心成分,肉瘤是癌去分化的结果。研究表明，癌肉瘤的癌与肉瘤区域间有组织学过渡带,该带的瘤细胞呈上皮与间叶细胞的中间形态和表型，且癌与肉瘤两种成分有重叠的染色体改变:1q、3q、5p、8q和12p获得[2]。Armstrong等[3]研究了17例癌肉瘤的基因表达，证明癌与肉瘤成分有相同的p53表达模式,其中5例的外显子5和8发生相同的p53突变。以上从染色体和基因改变获得的证据使癌肉瘤单克隆起源学说更具有说服力。

2临床表现

UCS是一种临床较少见的子宫恶性肿瘤，2009年国际妇产科联盟已将UCS归于子宫内膜癌的一种特殊类型，不再属于子宫肉瘤的范畴。据统计其年龄调整发病率为6/100万[4]。2008年的一大样本队列研究[5]分析了5024例低分化子宫内膜癌患者和3962例UCS患者，该研究显示，64%的UCS患者年龄>60岁，平均年龄70岁；与内膜癌患者相比，UCS患者的平均年龄更大(70岁比66岁；P<0.001)；非白种人更多(23%比15%；P<0.001)；临床分期更高(Ⅲ/Ⅳ期所占比率41%比31%；P<0.001)；与各期别低分化子宫内膜癌相比UCS的5年生存率均更低；即使ⅠA期UCS患者的5年生存率也仅为59%。UCS缺乏特殊的临床表现，常表现为不规则阴道流血、下腹疼痛、腹部肿物、腹水、宫颈细胞学异常。行盆腔检查时50%～95%的患者子宫增大，50%的患者可见一息肉样肿物由宫颈内口脱出[6]。UCS的流行病学特征与典型子宫内膜癌相似，未育、肥胖、高龄、外源性雌激素暴露史、长期服用他莫昔芬等是其高危因素[7]。UCS的侵蚀能力强，生长迅速，有报道即使早期肿瘤仅局限于宫腔内亦常转移至盆腹腔淋巴结、盆腔软组织、阴道腹膜表面及肝、肺等[8]。约60%的患者在发现时已有子宫外转移[9]。

3辅助检查

UCS术前诊断率极低，需靠术后病理检查和免疫组织化学分析来明确。当前影像学的研究主要是在确定UCS的术前影像学特点，利于与其他子宫恶性肿瘤相区别，提高早期诊断率，及时制订恰当的治疗方法。

3.1B超UCS的超声学图像特点表现为宫腔内中低或中等回声,向肌层浸润,或向颈管延伸,具有特殊诊断意义的图像是宫腔内占位血供丰富,彩色血流呈树枝状、条索状或星点状,阻力指数低[10]。

3.2磁共振成像UCS的磁共振成像特征为肿块呈腔内型生长，边界清楚，并使宫腔扩张。Tanaka等[11]报道的17例UCS患者均表现为大的外突型肿物呈腔内型生长，不伴肌层浸润，认为UCS早期应为子宫腔内边界清楚的肿块。Bharwani等[12]研究了51例UCS的磁共振成像特征，76%的肿瘤轮廓分明，其中61%的边缘不规则；只有12%浸润正常子宫肌层，在T1加权成像中76%与子宫肌层呈等信号，71%与子宫内膜呈等信号；在T2加权成像中92%比子宫肌层信号高；与子宫内膜相比，55%呈低信号，41%呈等信号。陆志华等[13]的研究也证实UCS多表现为宫腔内边界清楚的肿块影，T1加权成像呈等低信号，T2加权成像呈高信号，病灶内偶尔可见血管流空信号；早期易发生局部或远处转移，肿瘤有时也可浸润子宫深肌层；故认为，当肿物与子宫肌层呈等高信号时应考虑UCS的可能。

3.3CTUCS的增强CT平扫特征为肿瘤呈等低密度影，早期即可见明显强化的区域，静脉期或延迟期呈持续延迟强化，与子宫肌层的强化曲线相似，程度亦接近或稍低于子宫肌层，此影像学特征有助于UCS的诊断与鉴别诊断[13]。Teo等[14]研究显示增强CT扫描时，UCS和正常子宫肌层间呈现不同的衰减信号，有助于鉴别诊断；且增强CT还有利于帮助分期，准确度达89%。

3.4糖类抗原125糖类抗原125作为一种最常见的肿瘤标志物，最常用于筛查卵巢癌，但最近几年有研究证明其在UCS的表达中有其特殊意义。Huang等[15]分析了54例UCS患者的术前糖类抗原125水平，证明其与宫外转移及深肌层浸润有关；单因素分析显示，临床分期、术后糖类抗原125水平及雌激素受体阳性与预后明显相关；但多因素分析仅术后糖类抗原125水平与预后相关。

4治疗方法

因UCS较罕见，大部分报道均为回顾性研究且样本量较小、治疗方法不一致，目前已明确UCS是一种分化很差、伴肉瘤化生的内膜癌，2014年美国国家综合癌症网指南[16]推荐以手术治疗为主，按照卵巢癌的治疗方案行全面分期手术及最大范围的肿瘤细胞减灭术，术后应行个体化辅助治疗，除 ⅠA期患者可以仅行观察外，其他各期患者均建议术后及时行化疗±放疗。即使处于 Ⅰ 期的患者如果术后没有联合辅助治疗其复发率亦可高达50%，大量的前瞻性和回顾性研究证明术后辅助化疗、放疗或放化疗可明显改善预后。Gonzalea Bosquet等[9]研究证实,全面分期手术后辅助放化疗较单行手术、单行放疗、单行化疗可获得更长的疾病特异生存时间(分别为31、3、15、14个月)，故推荐行个体化综合治疗。

4.1手术治疗因临床分期为影响UCS预后的最重要因素之一，故全面分期手术+最大范围的肿瘤细胞减灭术为最主要的治疗方法。研究显示[17]，在44例Ⅲ～Ⅳ期UCS患者中，25例完成了肿瘤细胞减灭术,与19例未完成肿瘤细胞减灭术相比其平均总生存期分别为52.3个月、8.6个月，差异有统计学意义(P<0.0001)；行术后辅助治疗者的平均总生存期与未行辅助治疗者相比分别为30.1个月、4.7个月，差异有统计学意义(P<0.001)；该研究多因素分析结果显示，仅有肿瘤细胞减灭术和术后辅助治疗为总生存期的独立预后因素。研究显示[18]，即使对于病灶局限于子宫的患者，也应行全面分期手术并全面仔细检查盆腹腔，以利于发现隐匿性转移病灶，提高此类患者术后辅助治疗的机会。美国国家癌症研究所[19]的一项包含1855例UCS患者的临床研究显示，不论术后是否行放疗，术中行淋巴结清扫术的患者比未行淋巴结清扫术的患者5年总生存期、无瘤生存期及中位生存期均明显延长。该研究还显示,虽然行全面的淋巴结清扫对于术后的分期和治疗有益，但全面的淋巴结清扫仅可改善无淋巴结转移患者的生存期，对已有淋巴结转移者因已存在广泛转移，无法改善此类患者的生存期。综上所述，行全面分期手术+最大范围的肿瘤细胞减灭术其主要益处在于：明确临床分期且可得知患者真正的转移风险,有助于清除早期的微小转移病灶,降低区域淋巴结的局部复发率。

4.2辅助治疗

4.2.1化疗因UCS在早期即易发生局部浸润和远处转移，术后联合化疗对提高患者的无瘤生存期和总生存期是必要的，目前最佳的化疗方案为异环磷酰胺+紫杉醇联合化疗。对于是否需联合放疗仍应根据体化情况进一步探讨。

美国妇科肿瘤学组[20]的一项研究显示,仅行单药化疗(异环磷酰胺)组(n=91)与行联合化疗(异环磷酰胺/紫杉醇)组(n=88)的中位无进展生存期和中位总生存分别为3.6个月、5.8个月和8.4个月、13.5个月；有效率分别为29%、45%；对于晚期或复发的患者行联合化疗(异环磷酰胺/紫杉醇)比单药化疗(异环磷酰胺)不仅可提高总反应率，还可提高无进展生存期和总生存期。Einstein等[21]亦认为含异环磷酰胺的联合化疗对UCS有较好的疗效，该研究中12例患者行异环磷酰胺[1.2 g/(m2·d)×5 d，间隔3周，共3个疗程]和顺铂[20 mg/(m2·d)×5 d，间隔3周，共3个疗程]联合化疗；15例仅行异环磷酰胺化疗[1.2 g/(m2·d)×5 d，间隔3周，共3个疗程]；两组患者在化疗期间均加盆腔外照射和短距离照射3个疗程；两组的无瘤生存期无明显差别，加用顺铂组的化疗不良反应增加而治疗效果无明显增加；该研究还表明术后无残存病灶的UCS即使临床分期晚者，含异环磷酰胺的联合化疗加放疗也是一种有效的方案。近期一项系统评价认为，Ⅲ～Ⅳ期UCS病情持续或复发者行联合化疗(异环磷酰胺和紫杉醇)与单药化疗(异环磷酰胺)相比可明显降低病死率和疾病进展率；而行全腹放疗不能提高生存率；3种方法的不良事件发生率比较差异无统计学意义[22]。对年龄和临床分期无明显差别的患者行全腹放疗和化疗后的病死率和疾病进展率差异无统计学意义。Lacour等[23]研究显示,行6周期卡铂和紫杉醇联合化疗组的有效率达62%，中位进展时间为15个月；而未行辅助化疗组的中位进展时间为9.5个月。该研究还表明卡铂/紫杉醇联合化疗与异环磷酰胺/顺铂联合化疗或异环磷酰胺/紫杉醇联合化疗相比可提高UCS患者的耐受性和有效率。美国妇科肿瘤学组的一项研究显示，对于以前曾行化疗失败的患者，再次行辅助化疗其反应率仍不佳[24]。

4.2.2放疗行术后辅助放疗被认为可显著降低盆腹腔的局部复发率、延长无瘤生存率，但是否能提高总生存率仍存在争议。Sampath等[25]分析了1877例UCS患者，认为行术后辅助放疗可提高5年无局部区域复发率。欧洲癌症研究治疗组[26]实施了一项Ⅲ期临床试验，共有55 874例癌症患者，其中包含91例Ⅰ～Ⅱ期UCS患者；分为全盆腔放疗组和观察组，两组UCS患者的总生存率和无瘤生存率比较差异无统计学意义，但放疗组的局部控制率显著提高。美国国家癌症研究所[27]统计分析了1819例早期UCS患者，其中667例接受了辅助放疗，其病死率较未行放疗者降低了21%；辅助放疗在未行淋巴结切除术的患者中作用最明显，可使病死率降低25%，而在行淋巴结切除术的患者中对其病死率无明显影响。Clayton Smith等[28]统计分析了2461例UCS患者，其中890例接受了术后放疗，术后放疗组和未行放疗组5年总生存率分别为41.5%、33.2%(P<0.001)；疾病特异生存率分别为56.0%、50.8%(P=0.005)；该研究还显示，行术后放疗可提高Ⅰ～Ⅱ期UCS患者的总生存率(HR=0.87,P=0.03)，然而对于Ⅳ期UCS患者不仅可提高总生存率(HR=0.63,P<0.001)，还可提高疾病特异性生存率(HR=0.63,P=0.004)。

5小结

UCS是一种少见、侵蚀性强、进展快、预后差的肿瘤，Ⅰ～Ⅳ期患者的5年疾病特异性生存率分别为47%、36%、22%、 10%[29]。因大多数患者在治疗时已发生局部浸润或远处转移，故其疗效极差，治疗后易复发。有报道，超过一半的患者经手术和辅助治疗后仍会复发[30]。大多数复发发生在1年内[9]。现多数研究认为，以异环磷酰胺/紫杉醇为主的化疗方案可提高其总生存率，辅助放疗可有效控制局部复发率，未来联合运用放化疗和分子靶向治疗可能有更好的疗效。

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The Research Developments in Uterine CarcinosarcomasTIANJiang1,CHENMei-qun2.(1.DepartmentofObstetrics,LeshanShizhongDistrictMaternalandChildHealthHospital,Leshan614000,China； 2.DepartmentofGynecologyandObstetrics,ShenzhenBao′anMaternalandChildHealthHospital,Shenzhen518133,China)

Abstract:Uterine carcinosarcomas(UCS) is a rare female genital tract malignant tumor which lacks characteristic clinical manifestations and its etiology is not clear so far,thus can hardly be diagnosed before surgery.The gold diagnostic standard of UCS is postoperative histopathological examination.The incidence of UCS is low,and most reports are small sample retrospective studies,so it has no unified mode of treatment so far.Current guideline recommends comprehensive staged operation and cytoreductive surgery plus postoperative adjuvant therapy,which is highly individualized，with chemotherapy and/or radiotherapy as preferred option.The UCS is aggressive so local infiltration and distant metastasis may easily happen,even in the early stage.Because of its poor prognosis,awareness of UCS to improve the early diagnosis and treatment in the clinical is needed.

Key words:Uterine carcinosarcomas; Staged operation; Chemotherapy; Radiotherapy

收稿日期：2014-11-03修回日期：2015-07-14编辑：伊姗

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.24.018

中图分类号：R711.74

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)24-4470-04