Toll样受体4介导急性心肌梗死后炎症反应的研究进展

董国菊 (综述)，李立志(审校)

(中国中医科学院西苑医院心血管科,北京 100091)

Toll样受体4介导急性心肌梗死后炎症反应的研究进展

董国菊※(综述)，李立志(审校)

(中国中医科学院西苑医院心血管科,北京 100091)

摘要：心肌坏死后持续的炎症反应是导致急性心肌梗死(AMI)后心室重构(VR)的关键病理环节，其中Toll样受体(TLR)4介导的炎症信号途径在AMI后VR中的关键作用越来越受到关注。目前，关于TLR4介导的自身炎症反应特点研究的比较多，关于TLR4介导的AMI后炎症反应的基础和临床研究仍在进行中。其介导的炎症信号途径在AMI后的启动时间、高表达时间、维持时间及最佳药物干预时间等尚不明确，需要今后不断的深入研究将其一一阐释。

关键词：急性心肌梗死；Toll样受体4；炎症反应

急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)后大约 4 h 开始出现急性炎症反应和中性粒细胞浸润，急慢性炎症反应将高水平维持2~3 d，于2周左右逐渐减弱[1]。致炎因子不仅可以直接作用于心肌细胞，引起细胞肥大，而且炎性因子的过度表达会导致基质金属蛋白酶的活性增加，造成心肌细胞外间质降解和丢失[2]。炎性因子的产生和释放不断增多，进一步启动和激活炎症信号转导通路，导致最初炎症信号不断放大。此外，持续的炎症反应诱导多个细胞死亡途径的激活，使心肌细胞进行性凋亡，进一步加重心肌组织损伤，导致心室重构(ventricular remodeling，VR)[3-4]。随着对AMI后炎性因子及炎症反应的不断深入研究，“炎症-反应-损伤”在AMI发病中的作用越来越得到认识和认可，而在一系列复杂的瀑布式的炎症反应中，目前关注和研究的热点是Toll样受体(Toll-like receptor，TLR)在AMI后炎症反应中的关键地位，尤其是TLR4在AMI后炎症反应中的介导作用尤为关注[5-6]。现对TLR4介导AMI后炎症反应的研究进展进行综述。

1Toll-4介导炎症反应的生理病理特点

TLR是细胞表面的一类天然免疫受体，分布十分广泛，可以直接识别、结合某些病原体或其产物所共有的高度保守的特定分子结构，并引发一系列信号转导，进而导致炎性介质的释放，在炎症、免疫中起十分重要的作用。

在发现的12个TLR家族成员中，TLR4是第一个被发现的TLR相关蛋白，几乎分布于所有的细胞系，主要表达在参与宿主防御功能的细胞上，如单核巨噬细胞、粒细胞、淋巴细胞等，在心脏、呼吸道上皮细胞等也可表达[7]。TLR4与相应配体结合后，可协同激活控制各种效应基因表达的核因子κB(nuclear factor κB，NF-κB)，NF-κB参与调节免疫反应及炎症过程,调节其下游前炎性因子白细胞介素(interleukin，IL)1β、IL-2、IL-6、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)、单核细胞趋化因子1、E选择素等的基因表达及转录，炎性因子的产生和释放增多又进一步激活NF-κB，导致最初炎症信号不断放大，从而引发炎症瀑布链。

2TLR4介导AMI后炎症反应的基础研究进展

目前有越来越多的证据表明，TLR4-NF-κB-前炎性因子信号转导通路是AMI后炎症反应的关键途径之一[8]。Timmers等[9]研究TLR4在AMI后VR中的作用机制，采用TLR4缺陷小鼠与正常小鼠对照，结果表明，TLR4缺陷小鼠梗死区炎性因子(IL-1β、IL-2、IL-5、IL-6、IL-10、IL-17、TNF、γ干扰素、巨噬细胞集落刺激因子等)表达减弱，基质金属蛋白酶2和基质金属蛋白酶9活性降低，与对照组相比，TLR4缺陷小鼠的梗死区细胞外基质降解减少，心室壁膨展程度减弱；非梗死区心肌细胞肥大及细胞间质纤维化程度均较对照组减轻。由此推断,TLR4通过促进炎症反应和降解细胞外基质参与VR，是治疗AMI后VR的新靶点。Ishikawa等[10]发现，TLR4不仅介导AMI患者循环系统炎性因子的合成，而且参与粥样硬化斑块局部的炎症反应，认为TLR4信号转导通路的活化与表达是导致AMI的主要机制之一。王文蒙等[11]研究发现，活化的TLR4依赖NF-κB信号转导通路上调IL-6和TNF-α等炎性因子，NF-κB信号转导阻滞剂能抑制细胞因子的表达与上调，说明NF-κB是TLR4信号途径中将炎症放大的核心因子。Shen等[12]研究发现，循环系统中TLR4、TNF高的AMI患者心功能差，临床不良事件多，认为TLR4是AMI后不良临床结局的最主要独立预测指标。事实上，TLR4的信号分子除了能激活NF-κB途径，也能激活丝裂原活化蛋白激酶信号通路，后者能诱导转录激活因子蛋白1活化，调节细胞增殖、凋亡[13]。Sheng等[14]在AMI的动物实验中，同样证实了AMI后TLR4的表达与TNF和IL-6水平呈正相关。TLR4信号通路通过NF-κB和丝裂原活化蛋白激酶两种信号途径调节AMI的炎症反应，在AMI后的VR中起多重作用：①通过直接和间接途径导致心肌细胞肥大和凋亡，降低心肌收缩力；②活化基质金属蛋白酶，引起间质纤维化和胶原沉积；③传导氧化应激信号，大量释放氧自由基，产生细胞毒性作用，损伤血管内皮细胞和心肌细胞[15]。

3TLR4介导AMI后炎症反应的临床研究进展

谢萍等[16]研究对比了急性冠状动脉综合征患者(包括AMI患者、稳定型心绞痛患者、不稳定型心绞痛患者)及正常对照组的外周血单核细胞TLR4表达及其与TNF和高敏C反应蛋白水平的相关性，结果发现急性冠状动脉综合征患者的TLR4表达上调，促进炎症前体细胞因子TNF的分泌，提示TLR4及其介导的炎症反应与急性冠状动脉综合征的发生、发展存在密切联系。张瑞萍等[17]检测了76例AMI患者、31例健康人外周血肺炎支原体IgG抗体、热激蛋白60水平及外周血白细胞TLR2、TLR4水平，结果表明AMI组IgG、热激蛋白60、TLR2、TLR4水平均显著高于对照组(P<0.01)，AMI患者热激蛋白60、TLR2水平均高于陈旧性心肌梗死患者(P<0.01)，认为动态监测热激蛋白60、TLR2和TLR4水平对判定AMI的危险性具有重要意义。陈新山等[18]提供了尸检冠状动脉斑块与TLR4关系的证据，研究表明死于冠状动脉急性病变患者冠状动脉斑块中TLR4表达呈强阳性，而无急性冠状动脉病变的斑块中TLR4呈较弱的阳性表达，认为TLR4的表达情况可作为冠状动脉斑块发生急性病变的一个病理诊断指标，也是诊断冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)猝死的重要依据之一。Tapp等[19]研究发现，与冠心病患者(非心肌梗死患者)相比，AMI患者血浆中TLR4的表达和单核细胞的激活及IL-6水平呈正相关，建议TLR4的表达作为AMI患者单核细胞激活的一个可靠指标。Kashiwagi等[20]采用流式细胞仪比较了急性冠状动脉综合征患者、不稳定型心绞痛和稳定型心绞痛患者单核细胞亚型CD14+、CD16+上的TLR4表达，结果表明，急性冠状动脉综合征患者中的AMI患者单核细胞亚群的TLR4表达显著增加，12 d以后TLR4的表达才逐渐下降，同时，血浆中TNF水平也与TLR4呈正相关，提示TLR4与AMI后炎症的激活密切相关。虽然大量的研究都表明TLR4在动脉炎症进展中起重要作用，但Lorenzen等[21]在CD14+/TLR4+与冠心病相关因素分析的随访研究中发现，其高表达与年龄、C反应蛋白和平均动脉压有关，并未能发现其可以预测心血管事件，认为需要进一步研究证实其预测心血管事件的潜在价值。

4小结

TLR4信号转导通路作为目前发现的AMI重要炎性途径之一，与AMI的发生、发展密切相关，其下游炎症信号的级联式反应往往会使疾病朝不良方向转归，因此临床上研制各种阻断或者抑制TLR4信号途径上各个节点的药物也是目前心血管领域研究的热点，但目前仍没有一种特效的治疗方法或药物可通过作用于TLR4途径而对AMI后VR起作用。目前对TLR4信号途径机制的认识仍有许多不明之处，如TLR4信号途径在AMI后激活的时间、表达的高峰期、维持的时间、是否存在多条炎症信号通路、是否存在共同的激活途径、药物的最佳干预时间等都尚不清楚。而且能否把TLR4在外周血的表达高低作为一个独立的预测指标来判断AMI患者的预后，或者来预测AMI急性期的心血管事件都是临床医师关注的问题。以上问题都还需要今后的基础与临床研究进一步的探索和探讨。

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Advances of Toll-like Receptor 4 on Inflammatory Reaction after Acute Myocardial Infarction

DONGGuo-ju,LILi-zhi.

(DepartmentofCardiovascular,XiyuanHospitalofChinaAcademyofChineseMedicalSciences，Beijing100091,China)

Abstract：Persistent inflammation is the key pathological circle on ventricular remodeling (VR) after acute myocardial infarction(AMI),and more and more attention is paid to the role of Toll-like receptor 4(TLR4) on VR after AMI. At present,it′s known that a lot about the inflammation reaction of TLR4, but the study on the inflammation reaction of TLR4 after AMI is still in progress. The start time, the peak time and the maintenance time of TLR4 on inflammatory reaction after AMI are still unclear, which need further research.

Key words:Acute myocardial infarction； Toll-like receptor 4； Inflammatory reaction

收稿日期：2014-03-14修回日期：2014-12-02编辑：鲍淑芳

基金项目：国家自然科学青年科学基金(81001517)；国家自然科学基金面上项目(81273929)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.10.003

中图分类号：R542.22

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)10-1735-03