拉米夫定和干扰素α序贯治疗慢性乙型肝炎患者48周前后血清补体C3、C4变化

宋清玲，薛　莎

(兰州军区临潼疗养院检验病理科，西安 710600)

拉米夫定和干扰素α序贯治疗慢性乙型肝炎患者48周前后血清补体C3、C4变化

宋清玲※，薛莎

(兰州军区临潼疗养院检验病理科，西安 710600)

摘要：目的研究拉米夫定和干扰素α序贯治疗对慢性乙型肝炎患者血清补体C3、C4水平的影响。方法选择2008年1月至2012年9月兰州军区临潼疗养院收治的180例慢性乙型肝炎患者为研究对象，采用随机数字表法分为序贯治疗组、拉米夫定组、干扰素组，各60例。检测三组患者的血清补体C3、C4水平，乙型肝炎病毒(HBV)拷贝数以及肝纤维化指标。结果治疗后，三组患者的血清补体水平均高于治疗前，且序贯治疗组的血清补体C3、C4水平高于拉米夫定组和干扰素组(均P<0.05)；治疗后48周时，序贯治疗组患者的HBV-DNA拷贝数、耐药率以及透明质酸、层黏蛋白、Ⅳ型胶原、Ⅲ型前胶原氨基端肽水平低于拉米夫定组和干扰素组(均P<0.05)，HBV-DNA转阴率高于拉米夫定组和干扰素组(均P<0.05)。结论拉米夫定和干扰素α序贯治疗的整体效果优于拉米夫定和干扰素α单药治疗，能改善补体水平和免疫功能、降低HBV耐药率、延缓肝纤维化进程。

关键词：乙型肝炎；序贯治疗；拉米夫定；干扰素α；补体

抗病毒药物是慢性乙型肝炎治疗的最重要环节，一线药物包括干扰素以及核苷酸类似物。但是，近年来的流行病学资料显示，抗病毒药物单药治疗的效果并不理想，干扰素给药不便且乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)-DNA高拷贝数患者对药物的应答性较低；核苷酸类似物容易引起病毒突变和耐药。目前，国内外学者采用两种药物联合序贯治疗取得了积极效果，有助于改善机体免疫功能、控制病毒突变的发生。补体C3、C4是机体免疫系统的重要组成部分，在机体抗病毒机制中处于一线防御的地位。本研究从血清补体C3、C4变化情况的角度分析了拉米夫定和干扰素α序贯治疗的价值，现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料选择2008年1月至2012年9月兰州军区临潼疗养院收治的慢性乙型肝炎患者180例，纳入标准：①患者的HBV表面抗原和HBV e抗原阳性，且持续时间超过6个月；②血清HBV-DNA的拷贝数超过105/L；③取得患者知情同意，且获得伦理委员会批准。排除标准：①同时使用其他抗病毒药物及免疫调节剂治疗的乙型肝炎患者；②肝功能失代偿患者；③合并其他类型肝炎的患者。将上述患者采用随机数字表法分为三组：序贯治疗组60例，男38例、女22例，年龄51～67岁，平均(58.5±7.4)岁；拉米夫定组60例，男40例、女20例，年龄52～66岁，平均(59.0±6.9)岁；干扰素组60例，男41例、女19例，年龄50～68岁，平均(59.2±7.2)岁。三组患者的性别、年龄等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2治疗方法拉米夫定组给予拉米夫定(葛兰素史克药业有限公司生产，批号：11080051)口服、每次100 mg、每日1次，共48周；干扰素组给予干扰素α2b(深圳海王药业有限公司生产，批号：10020010)皮下注射、每次500万U、每2日1次，共48周；序贯治疗组给予拉米夫定口服，每次100 mg、每日1次，共32周，从第25周开始给予干扰素α2b皮下注射，每次500万U、每2日1次，共24周，总疗程48周。

1.3检测指标及方法

1.3.1血清补体C3、C4水平治疗前和治疗后48周，采集患者的外周血5 mL，离心后采用酶联免疫吸附法检测补体C3、C4水平。

1.3.2HBV感染情况治疗后48周，采用博日FDQ-33A line-gene荧光定量检测仪测定血清中HBV DNA的拷贝数，HBV DNA的拷贝数<1000 copies/mL判断为阴性，拷贝数>×105copies/mL判断为耐药。

1.3.3肝纤维化指标治疗后48周，采集患者的外周血，离心后采用上海西唐公司的人酶联免疫吸附试剂盒测定透明质酸(hyaluronic acid，HA)、层黏蛋白(laminin，LN)、Ⅳ型胶原(type Ⅳ collagen，ⅣC)、Ⅲ型前胶原氨基端肽(procollagen-Ⅲ-peptide，PⅢP)。

2结果

2.1三组患者补体C3、C4水平的比较治疗前，三组患者血清补体C3、C4水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，三组患者的血清补体C3、C4水平均高于治疗前，且序贯治疗组的血清补体C3、C4水平高于拉米夫定组(t=7.186,12.875,P<0.05)和干扰素组(t=7.887,11.337，P<0.05)，见表1。

表1三组慢性乙型肝炎患者的补体

C3、C4水平的比较

组别例数C3治疗前治疗后tPC4治疗前治疗后tP序贯治疗组600.54±0.081.21±0.2110.842<0.050.11±0.010.34±0.0413.854<0.05拉米夫定组600.56±0.070.81±0.10a6.874<0.050.10±0.010.17±0.02a9.485<0.05干扰素组 600.53±0.080.77±0.09a6.239<0.050.12±0.010.18±0.03a5.663<0.05F1.0955.8730.9347.093P>0.05<0.05>0.05<0.05

a与序贯治疗组比较，P<0.05

2.2三组患者HBV感染情况的比较治疗后48周时，三组患者的HBV-DNA拷贝数、耐药率、HBV-DNA转阴率比较差异均有统计学意义(均P<0.05)；序贯治疗组的HBV-DNA拷贝数、耐药率低于拉米夫定组(t=8.984,P<0.05；χ2=5.521,P<0.05)和干扰素组(t=9.138,P<0.05；χ2=6.550,P<0.05)，HBV-DNA转阴率高于拉米夫定组(χ2=20.833,P<0.05)和干扰素组(χ2=23.764，P<0.05)。见表2。

表2　三组患者HBV感染情况的比较

HBV：乙型肝炎病毒；a与序贯治疗组比较，P<0.05；b为F值,余为χ2值

2.3三组患者肝纤维化指标的比较治疗后48周时，三组患者的肝纤维化指标比较差异均有统计学意义(P<0.05)；序贯治疗组患者的HA、LN、ⅣC、PⅢNP水平均低于拉米夫定组(t=13.474,10.775,15.174,15.886,P<0.05)和干扰素组(t=12.986,9.757,17.485,18.457,P<0.05)，见表3。

表3　三组慢性乙型肝炎患者肝纤维化

HA:透明质酸；LN:层黏蛋白；ⅣC：Ⅳ型胶原；PⅢP：Ⅲ型前胶原氨基端肽;a与序贯治疗组比较，P<0.05

3讨论

慢性乙型肝炎是常见的消化系统慢性传染病，患者在HBV感染的基础上出现肝细胞变性坏死，并进行性发展为肝脏弥漫性的纤维化和假小叶形成。若未采取治疗措施或治疗不当，慢性乙型肝炎可发展为肝炎、肝硬化，甚至肝癌[1]。拉米夫定和干扰素是治疗慢性乙型肝炎的常用药物。拉米夫定的作用靶点是DNA聚合酶，在口服进入体内后代谢为拉米夫定三磷酸盐，进而通过抑制DNA聚合酶的生物活性来阻断病毒DNA的复制过程，达到抗病毒的目的[2]。但拉米夫定不能彻底清除肝细胞内的HBV，若患者在疗程内未能达到血清转换，在停药后HBV会再度大量复制；而长期服药又容易引起HBV的酪氨酸-甲硫氨酸-天冬氨酸-天冬氨酸的位点发生突变，造成耐药病毒株的产生[3]。干扰素注射治疗可通过诱导机体产生抗病毒抗体、调节机体免疫功能来清除HBV，患者体内HBeAg的转化率高、耐药率低，但HBV-DNA拷贝数较高者对药物的反应性低下，应答率偏低[4]。

根据拉米夫定和干扰素两种药物作用的不同机制和各自存在的缺陷，国内外学者采用了拉米夫定联合干扰素的序贯疗法并取得了积极疗效[5-6]。序贯治疗的理论基础在于[7]：先应用拉米夫定降低HBV的拷贝数，以保证机体对干扰素的反应性；后给予干扰素注射以促进体内乙肝e抗原转化，既提高了整体疗效，又减少了病毒变异和耐药的发生。参照徐京杭等[8]和Enomoto等[9]研究的治疗方案，本研究所设计的序贯治疗总疗程为48周，前32周给予拉米夫定口服、后24周给予干扰素注射，期间有8周为两种药物联合使用。通过比较三组患者HBV感染情况可知：序贯治疗组患者的HBV-DNA 拷贝数、HBV-DNA转阴率、耐药率均比单药治疗理想，肝纤维化水平也较低。这与国内外学者的研究结果一致[4]，反映出序贯治疗在改善疗效、延缓肝纤维化、减少病毒耐药和突变方面的积极价值。

近年来的研究发现，天然免疫系统在杀灭HBV中发挥了重要作用，HBV复制高峰期时，超过80%的病毒被天然免疫系统所清除[10]。补体系统是天然免疫系统的重要组成部分，在机体抗病毒机制中处于一线防御的地位[11]。肝脏是补体合成的重要器官，HBV所造成的炎症反应会影响肝脏功能，导致补体合成减少；在病毒复制过程中，机体免疫反应的激活会进一步消耗补体C3、C4[12]。在此条件下，补体水平持续下降，可使机体免疫功能低下、HBV持续复制，加重肝炎程度[13]。但是，在目前国内的研究中，序贯治疗对乙型肝炎患者血清补体水平影响的报道较少见。为此，在本研究中分析了三组患者治疗前后的补体水平，结果显示，治疗后，三组患者的血清补体水平均高于治疗前，且序贯治疗组的血清补体C3、C4水平高于拉米夫定组和干扰素组，反映出序贯治疗在改善血清补体水平和免疫功能方面的积极作用。

综上所述，拉米夫定和干扰素α序贯治疗的整体效果优于拉米夫定和干扰素α-单药治疗，能改善补体水平和免疫功能、降低HBV耐药率、延缓肝纤维化进程。

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Study on the Changes of Serum Complement C3, C4 48 Weeks before and after Sequential Therapy of Lamivudine and α-Interferon for Patients with Chronic Hepatitis B

SONGQing-ling，XUESha.

(DepartmentofPathologyInspection，LintongSanitoriumofChinesePLALanzhouCommand,Xi′an710600,China)

Abstract:ObjectiveTo study the effect of sequential therapy of lamivudine and α-interferon on serum complement C3,C4 in patients with chronic hepatitis B.MethodsA total of 180 cases of chronic hepatitis B admitted in Lintong Sanitorium of Chinese PLA Lanzhou Command from Jan.2008 to Sep.2012 were selected as research objects,and divided into three groups according to random number table,60 cases in sequential therapy group received sequential therapy of lamivudine and α-interferon,60 cases in lamivudine group received monotherapy of lamivudine and 60 cases in interferon group received monotherapy of α-interferon.Then serum C3,C4 levels,hepatitis B virus(HBV) copy number and liver fibrosis indexes of the three groups were detected.ResultsAfter treatment,serum complement levels of the three groups were higher than those before treatment,and serum C3,C4 levels of sequential therapy group were higher than those of lamivudine group and interferon group(P<0.05).And 48 weeks after treatment,HBV-DNA copy number,resistance cases and hyaluromic acid,laminin,typeⅣcollegan,type-Ⅲ PINP levels of sequential therapy group were lower than lamivudine group and interferon group(P<0.05).HBV-DNA negative cases of sequential therapy group were more than lamivudine group and interferon group(P<0.05).ConclusionThe overall curative effect of sequential therapy of lamivudine and α-interferon is better than monotherapy of lamivudine and α-interferon.It can improve complement levels and immune function,reduce the rate of HBV resistance,and delay the progress of hepatic fibrosis.

Key words:Hepatitis B; Sequential therapy; Lamivudine; α- interferon; Complement

收稿日期：2014-04-08修回日期：2014-07-28编辑：伊姗

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.10.074

中图分类号：R512.62

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)10-1914-03