福辛普利联合补阳还五汤治疗早期糖尿病肾病临床观察

2015-02-07梁丽芳卜晓宏吴桂清

现代中西医结合杂志 2015年26期

关键词：福辛普补阳肾小球

梁丽芳，卜晓宏，吴桂清

(1. 河北省阳原县人民医院，河北阳原 075800；2. 河北省阳原县东城中心卫生院，河北阳原 075800；3. 河北省阳原县中医院，河北阳原 075800)

福辛普利联合补阳还五汤治疗早期糖尿病肾病临床观察

梁丽芳1，卜晓宏2，吴桂清3

(1. 河北省阳原县人民医院，河北阳原 075800；2. 河北省阳原县东城中心卫生院，河北阳原 075800；3. 河北省阳原县中医院，河北阳原 075800)

[摘要]目的观察福辛普利联合补阳还五汤治疗早期糖尿病肾病的临床疗效。方法以就诊顺序将符合纳入标准的患者随机分组，2组给予相同的基础治疗，对照组加用福辛普利治疗，观察组在对照组治疗基础上加用补阳还五汤加味方治疗。疗程结束后观察比较2组的临床疗效。结果观察组总有效率优于对照组(P<0.05)；观察组的控显率明显高于对照组(P<0.05)；治疗后观察组的24h尿蛋白排泄率明显低于对照组(P<0.05)；BUN、SCr低于对照组，但差异无统计学意义(P均>0.05)；同组比较24h尿蛋白排泄率治疗前后差异显著(P<0.05)，BUN、SCr治疗前后比较差异无统计学意义(P均>0.05)。结论福辛普利联合补阳还五汤治疗早期糖尿病肾病效果理想，能改善肾功能，降低尿微量白蛋白。

福辛普利；补阳还五汤；糖尿病肾病

糖尿病肾病(diabeticnephropathy，DN)属于微血管病变，是糖尿病最常见、最严重的慢性并发症之一，由于血流动力学和代谢发生异常，容易引起肾血流量升高，肾小球滤过率显著升高，引起蛋白尿的出现，出现临床蛋白尿则病情很难逆转，若不及时采取有效措施治疗，肾脏功能日益恶化，往往进行性发展最终导致肾脏衰竭或尿毒症，后果极其严重。早期积极治疗，延缓DN的进展意义重大，探讨DN的发病机制及寻求有效的防治药物已成为人类社会对中医药研究工作者的迫切要求。笔者采用福辛普利联合补阳还五汤对DN进行治疗，收效满意，现报道如下。

1 临床资料

1.1诊断标准

1.1.1糖尿病诊断标准[1]参照1999年WHO糖尿病专家委员会报告：空腹血糖(FBG)>7.0mmol/L，或糖耐量试验中服糖后2h血糖≥11.1mmol/L，或随机血糖≥11.1mmol/L。

1.1.2糖尿病肾病分期标准参照2010年中国2型糖尿病防治指南中糖尿病肾病诊断分期标准[2]。Ⅰ期：肾小球高滤过，肾脏体积增大；Ⅱ期：间断微量白蛋白尿，患者休息时尿蛋白排泄率(UAER)正常(<20μg/min或<30mg/d)，病理检查可发现肾小球基底膜(GBM)轻度增厚及系膜基质轻度增宽；Ⅲ期：早期糖尿病肾病期，以持续性微量白蛋白尿为标志，UAER为20～200μg/min或30～300mg/24h，病理检查GBM增厚及系膜基质增宽明显，小动脉壁出现玻璃样；Ⅳ期：临床糖尿病肾病期，显性白蛋白尿，部分可表现为肾病综合征，病理检查肾小球病变更重，部分肾小球硬化，灶状肾小管萎缩及间质纤维化；Ⅴ期：肾衰竭期。

1.1.3纳入标准 ①符合糖尿病肾病诊断标准；②符合糖尿病肾病分期Ⅲ期；③年龄18～65岁；④未曾使用过本研究观察药物者。

1.1.4排除标准 ①不符合诊断标准；②不符合DN分期Ⅲ期；③年龄在18岁以下或65岁以上者；④对治疗方案中药物过敏者和/或已使用过治疗方案者；⑤合并感染或糖尿病酮症酸中毒等糖尿病急性并发症；⑥非糖尿病肾病或合并其他肾脏病者；⑦合并心、肝、肺等其他严重原发性疾病者；⑧行为异常或精神病患者。

1.2一般资料观察病例62例均来自阳原县人民医院2013年3月—2014年4月的住院患者。以纳入顺序随机分为观察组32例和对照组30例。观察组男17例，女15例；年龄18～59(49.61±12.32)岁；DM病程1～14(10.24±3.78)年。对照组男16例，女14例；年龄19～63(46.13±10.84)岁；DM病程1～11(9.87±3.92)年。2组性别、年龄、DM病程比较差异无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。

1.3治疗方法

1.3.1基础治疗控制血糖：使用胰岛素将空腹血糖水平控制在6～7mmol/L，餐后血糖控制在7～10mmol/L。营养治疗：计算患者的理想体质量，根据其理想体质量和工作性质，参考原来生活习惯，按照“固定碳水化合物的糖尿病配餐计划”计算每日摄入总热量，其中碳水化合物占50%、蛋白质占20%、脂肪占30%。健康教育：向患者讲解糖尿病肾病发生的原因、临床表现、诱发加重因素、治疗手段以及疾病预后的相关内容，提高患者对该病的认识，并且对于目前治疗方案进行解释说明，对治疗存在的认识误区进行讲解，消除患者的紧张、迷茫以及焦虑等负面的情绪，提高对治疗的认识以及依从性，建立治疗信心，配合治疗。

1.3.2分组治疗对照组：在基础治疗的同时加用福辛普利钠片(商品名：蒙诺，中美上海施贵宝制药有限公司生产,国药准字H19980197)10mg，每日1次。观察组：在对照组治疗基础上给予补阳还五汤。药物组成：炙黄芪60g，当归、赤芍各10g，地龙、川芎、桃仁、红花各5g。药物制备与服法：自我院中药房购药并代煎，每剂煎为6袋，每日3次，每次1袋饭后1h口服。2组均以4周为1个疗程，疗程结束后统计疗效。

1.4观察指标分别于治疗前后观察记录2组临床症状、体征变化,根据《中药新药治疗糖尿病的临床研究指导原则》[3]以及血瘀证研究国际会议1988年修订的《血瘀证诊断参考标准》[4]中有关内容作为参考标准，主症：口渴喜饮，气短懒言，神疲乏力，刺痛、痛有定处。次症：自汗，多食易饥，肌肤甲错，肢体麻木，五心烦热，大便干燥。各主症分别对应无、轻度、中度、重度，计分为0,2,4,6分；各次症分别对应无、轻度、中度、重度，计分为0,1,3,5分；观察并记录治疗前后患者的24hUAE、BUN、SCr变化；观察记录不良反应事件。

1.5疗效判定标准参照《中药新药临床研究指导原则》[3]中药新药治疗慢性肾炎的临床研究指导原则中疾病疗效判定标准拟定。综合疗效评价以症状、体征、肾功能、24hUAER计算疗效，分4级判定。临床控制：患者症状体征完全消失，24hUAER正常范围，肾功能正常；显效：患者的症状体征明显好转，肾功能基本恢复正常，24hUAER减少≥40%；有效：患者的症状体征有所好转，肾功能有改善，24hUAER减少<40%；无效：患者临床表现与上述实验室检查均无改善或加重者。总有效率=(临床控制例数+显效例数+有效例数)÷总例数×100%；控显率=(临床控制例数+显效例数)÷总例数×100%。

1.6统计学方法所有数据采用SPSS18.0统计软件处理。计数资料采用卡方检验，计量资料采用独立样本t检验；2组检验采用t检验。双侧检验，α=0.05为检验水准，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.12组治疗后总体疗效比较观察组总有效率明显高于对照组(2=7.348，P=0.001),观察组的控显率明显高于对照组(2=9.134，P=0.000)。见表1。

表1 2组治疗后总体疗效比较例(%)

注：①与对照组比较，P<0.05。

2.22组治疗后24hUAER、BUN、SCr比较 2组治疗前24hUAER、BUN、SCr比较差异无统计学意义(P均>0.05)。BUN、SCr略低于对照组，但差异无统计学意义(P>0.05)。2组24hUAER治疗前后比较差异有统计学意义(P均<0.05)，BUN、SCr治疗前后比较差异无统计学意义(P均>0.05)。治疗后观察组24hUAER明显低于对照组(P<0.05)。见表2。

2.3安全性观察治疗期间2组均未发现明显不良反应。

表2 2组治疗后24 h UAER、BUN、SCr比较

注：①与对照组比较，P<0.05。

3 讨论

DN是糖尿病主要慢性并发症之一，虽然近年来许多学者对其发病机制做了大量研究，但其机制尚未完全阐明。DN基本病理改变是肾小球肥大、硬化，早期临床特征是微量蛋白尿，由于高血糖、高血脂等因素的影响，肾小球基底膜带阴离子的硫酸乙酰肝素含量减少，电荷屏障功能减弱，以及过度蛋白非酶糖化致使肾小球基底膜成分异常交联增加，滤过膜孔径改变，可使尿蛋白排出量增加[5]。

目前证实其与多种因素密切相关，包括糖代谢紊乱(多远醇通络的活化、蛋白激酶C的激活、糖基化终末产物的积聚)、血流动力学异常、氧化应激、细胞因子参与及遗传因素等[6]。由于DN起病隐匿，一旦进入大量蛋白尿期，肾功能损害加快且进展不可逆转，进行性发展直至终末期肾衰竭，预后十分严重，因此，对于DN必须强调早期预防、早期治疗，采用控制血糖、控制血压、调节脂质代谢及限制蛋白质摄入等综合性治疗措施，但缺乏针对性治疗，在防止其发生和恶化方面没有特效方法。《中国2型糖尿病防治指南(2010年版)》[2]明确提出在肾脏病变早期阶段(微量白蛋白尿期)，不论有无高血压，首选肾素-血管紧张素系统抑制剂(ACEI或ARB类药物)减少尿白蛋白，因该类药物可导致短期GFR下降。其作用机制为有效降低血压，扩张出球小动脉的作用大于扩张入球小动脉，降低肾小球球内高压；阻断血管紧张素Ⅱ改变肾小球滤过膜孔径屏障，增加其通透性的作用效应，减少尿蛋白的滤过；抑制细胞增殖、肥大，减少肾小球细胞外基质蓄积，延缓肾纤维化进展[7]。

福辛普利是新一代含磷酸基的血管紧张素转换酶抑制剂，该药自1991年上市以来，在临床上广泛使用，其不良反应少，耐受性好，常见的不良反应有头晕、咳嗽、乏力和胃肠道症状等ACEI类药物共有不良反应。与一般ACEI相比，福辛普利更具有独特的代偿性肝肾双通道平衡清除的特点，即可同时从肾脏和肝脏排泄，当肾功能不良引起GFR下降时肝脏清除率代偿性升高，反之亦然，使机体总清除率保持不变，从而维持稳定、安全的血浆药物浓度，并且肾功能损害程度不同其药代动力学及生物利用度都相似，对于肾功能减退的老年患者也不易发生药物蓄积，因此福辛普利较其他ACEI更适用于DN的治疗。福辛普利的使用不受年龄、心、肾、肝脏功能状态的限制，且具有每天1次用药长效控制血压的优势，其降压及脏器保护作用也具备坚实的循证医学证据基础，因此，福辛普利是ACEI中较为优秀的药物，可使更多患者获益[8]。

本观察中，观察组总有效率、控显率明显高于对照组，表明福辛普利治疗早期DN疗效确切，联合补阳还五汤后疗效更为理想。治疗后观察组24hUAER明显低于对照组，表明福辛普利联合补阳还五汤降低尿微量白蛋白疗效可靠；BUN、SCr低于对照组，同组治疗前后比较差异无统计学意义，分析原因可能与疗程较短，且纳入患者尚属于肾病早期，肾功能指标用于评价早期DN较为不敏感有关，结合观察组降低尿微量白蛋白的结果，可以认为其能够改善肾功能，另一方面，使用福辛普利和补阳还五汤后，2组均未发现明显不良反应，BUN和SCr较之使用前亦没有增高，可以认为福辛普利单用以及联合补阳还五汤用于DN都较为安全。

DN属于中医“消渴”“尿浊”“水肿”“下消”等范畴，2010年全国科学技术名词审理委员会公布其中医病名为“消渴肾病”[9]。对其病机认为是病程迁延，多脏腑受损，并夹有瘀血、水湿、痰浊等实邪，是正虚邪实的共同结果，为本虚标实，虚实夹杂之证[10]。DN由糖尿病迁延不愈而来，患者血液处于高凝、高黏状态，病程迁延，久病必瘀，故病变不论在何时期均挟血瘀存在，瘀血阻络是DN的特点，病变初期，阴虚为本，涉及肝肾，以肝肾阴虚燥热，络脉瘀阻为主；病变中期阴损耗气损阳，伤及脾肾，以脾肾气阴两虚，络脉瘀阻为主；病变晚期，气血阴阳俱虚，脏腑功能受损，浊毒内停，水湿瀦留，瘀阻脉络，变证峰起[11]。瘀血贯穿DN始终，在DN早期，阴虚燥热，津液干涸，伤津耗血，血液亏虚，血行涩滞，而成瘀血；在DN中期发展为气阴两虚，阴虚导致血行涩滞，气虚无力推动血行，致使血液停滞脉中，无法畅流，形成瘀血。DN晚期阴损及阳，阳虚寒凝，血液凝滞，形成瘀血。可见瘀血既是DN的病因，又是DN各期不可忽视的病理产物[12]。总之，糖尿病及其并发症之病机多端，但其关键在于气虚血瘀，气虚是本，血瘀是标，本虚标实，故气虚血瘀是本病的根本病机[13]。

补阳还五汤出自于清代王清任《医林改错》，是王清任以气虚血瘀立论的名方，原方组成为“黄芪四两(生)、归尾二钱、赤芍一钱半、地龙一钱(去土)、川芎一钱、桃仁一钱、红花一钱”，其论曰“元气既虚，必不能达于血管，血管无气，必停留而瘀”，用于半身不遂、口眼歪斜、语言謇塞、口角流涎等中风后遗症，是气虚血瘀中风后遗症的常用方。目前临床使用广泛，常用本方根据辨证加减治疗中风、中风后遗症、高血压病、坐骨神经痛、面神经麻痹、脑动脉硬化、冠心病、肾病综合征、肝硬化、风湿性心脏病、痛经、糖尿病、雷诺氏病等。方中重用黄芪大补元气，含气旺血行而瘀血自通之意，与小剂量的当归、赤芍、川芎、地龙、桃仁、红花相伍，共奏活血通络之功，王氏书中有言：“若专用补气者，气愈补而血愈瘀……此时用补气破血之剂，通开血道。”充分体现了补气化瘀的学术特色，符合《灵枢》“凝涩者，致气以温之，血和乃止”的原则，方证合拍，故收良效。

补阳还五汤的化学成分比较复杂，主要含有黄酮、生物碱、苷类、有机酸及其酯、氨基酸及人体必需的20多种微量元素及维生素、鞣质、多糖类等。药理实验研究证实其具有改善血流变学和血流动力学、抑制血小板聚集和抗血栓、抗氧化、调节免疫和抗感染、保护血脑屏障、修复神经组织、抑制细胞凋亡、促进骨折愈合等作用[14]。其中的黄芪可促进血浆渗透压、血小板黏附率和血压降低，促使肾血流量的增加、血管扩张和微循环的改善，可有效降低蛋白尿的发生率，并对肾小球的基底膜起到保护作用。

补阳还五汤治疗DN的资料显示[15]：①补阳还五汤对DN患者肾功能有一定改善作用，如UAER、24h尿蛋白定量和尿素氮降低；②补阳还五汤在治疗DN总有效率方面优于常规治疗；③补阳还五汤在降低血肌酐和控制血糖方面与常规治疗疗效相当。

综上所述，福辛普利联合补阳还五汤治疗早期DN效果理想，能改善肾功能降低尿微量白蛋白，从而达到延缓糖尿病肾病进展的目的。当然，由于本研究试验时间短，病例数不多，其长期疗效还尚不清楚，有待进一步研究。

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