2型糖尿病患者高尿酸血症与糖尿病肾病关系研究

向 茜，郭 燕，白云霞，张 弦，张永新，杨 才，李勇军，李万碧

(昆明医科大学第五附属医院/红河州滇南中心医院，云南 个旧 661000)

2型糖尿病患者高尿酸血症与糖尿病肾病关系研究

向 茜，郭 燕，白云霞，张 弦，张永新，杨 才，李勇军，李万碧

(昆明医科大学第五附属医院/红河州滇南中心医院，云南 个旧 661000)

目的 探讨2型糖尿病(T2DM)患者中高尿酸血症与T2DM及2型糖尿病肾病(T2DKD)的关系。方法 选取T2DM患者217例，根据男性和绝经后女性血尿酸≥420μmol/L、绝经前女性血尿酸≥360μmol/L，将其分成正常尿酸(NUA)组135例及高尿酸血症(HUA)组82例；根据尿白蛋白/肌酐比(ACR)及血肌酐(SCr)值分为ACR<30μg/mg正常蛋白尿(DKD0)组82例，ACR≥30～300μg/mg微量白蛋白尿(DKD1)组56例，ACR≥300μg/mg大量蛋白尿(DKD2)组32例，ACR≥300μg/mg且SCr>115μmol/L肾衰竭(DKD3)组45例。比较NUA组和HUA组临床资料及血尿酸、ALB、肌酐清除率(Ccr)、HUA患病率在DKD各组中的差异。结果 217例T2DM患者中HUA患病率为37.79%，133例T2DKD患者中HUA患病率为50.38%。HUA组患者年龄、体质量、空腹C肽、三酰甘油、ACR、血尿酸水平高于NUA组(P均<0.05)，而DBP、空腹血糖、白蛋白、糖化血红蛋白、Ccr、HDL-C水平低于NUA组(P均<0.05)。血尿酸及HUA患病率在DKD0组、DKD1组、DKD2组及DKD3组依次递增(P均<0.05)；ALB、Ccr在DKD0组、DKD1组、DKD2组及DKD3组依次递减(P均<0.05)。多因素线性回归分析结果显示T2DM患者Ccr与ACR、年龄、尿素氮、Cr、尿酸呈负相关，与体质量正相关(P<0.01)。结论T2DM及T2DKD患者中HUA患病率均较高。HUA可能参与和加速了T2DM患者肾功能的下降和DKD的发生、发展。

高尿酸血症；2型糖尿病；糖尿病肾病；慢性肾脏病；肾衰竭

糖尿病肾病(diabetic kidney disease，DKD)是慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)的重要病因，在2型糖尿病(Type 2diabetes mellitus，T2DM)患者中患病率约为34.7%[1]，是致残致死率高的严重并发症，其发病机制复杂且不完全清楚，带来诊断及针对性治疗的困难。高尿酸血症(HUA)作为糖尿病(DM)慢性并发症的危险因素和预告因子，在DM及其并发症的发生、发展中可能存在重要影响[2]。本研究通过对217例T2DM患者的临床资料进行分析，旨在探讨HUA与T2DKD之间的关系，以期为T2DKD的诊治提供策略，现报道如下。

1 临床资料

1.1一般资料 选取2012年10月—2014年10月在我院内分泌科住院的临床资料齐全、来自个旧地区的T2DM患者217例(DM组)，均为汉族，男111例，女106例；年龄19～87岁；病程1个月～30年。 均符合1999年世界卫生组织(WHO)提出的DM诊断标准。排除既往有其他肾脏疾病、肝脏疾病者，服用影响尿酸排泄的药物如别嘌呤醇、苯溴那隆、利尿剂和吡嗪酰胺等者，合并DM急性并发症、急性感染、发热、自身免疫病、肿瘤等影响尿酸代谢的疾病者。DKD诊断标准：有较长期的DM病史，临床上出现蛋白尿、DM眼底改变，排除高血压及其他肾病。按照2010年美国DM学会(ADA)的DM诊治指南，根据尿白蛋白/肌酐比值(urinary albumin to creatinine ratios，ACR)及血肌酐(Cr)值，将217例T2DM患者分为4个亚组：ACR<30μg/mg正常蛋白尿(DKD0)组82例，ACR≥30～300μg/mg微量白蛋白尿(DKD1)组56例，ACR≥300μg/mg大量蛋白尿(DKD2)组32例，ACR≥300μg/mg且SCr>115μmol/L肾衰竭(DKD3)组45例。根据男性和绝经后女性血尿酸(UA)≥420μmol/L、绝经前女性血UA≥360μmol/L为高尿酸血症[3]，将217例T2DM患者分为正常尿酸(NUA)组135例及高尿酸血症(HUA)组82例。

1.2 资料采集 包括年龄、性别、身高、体质量、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)。使用自动生化分析仪检测空腹血糖(FBG)、空腹C肽(FCP)、口服75g无水葡萄糖或100g馒头餐后2h血糖(2hPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、白蛋白(ALB)、三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、尿素氮(BUN)、Cr、UA，计算ACR及肌酐清除率(Ccr)。

2 结 果

2.1T2DM患者中HUA患病率 217例T2DM患者中HUA 82例(37.79%)，其中男40例，女42例。133例T2DKD患者中HUA 67例(50.38%)，其中男33例，女34例。

2.2 NUA组及HUA组临床资料比较 HUA组年龄、体质量、FCP、lnBUN、lnCr、TG、UA、ACR高于NUA组(P均<0.05)，而DBP、ALB、FBG、HbA1c、Ccr、HDL低于NUA组(P<0.05)，其余指标组间比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表1。

表1 NUA组及HUA组临床资料比较

组别Ccr/(mL/min)lnBUNlnCrTC/(mmol/L)TG/(mmol/L)HDL/(mmol/L)LDL/(mmol/L)UA/(μmol/L)ACR/(μg/mg)NUA组94．47±41．251．72±0．514．26±0．714．92±1．292．37±1．731．06±0．292．93±1．08302．15±64．71292．65±78．14HUA组46．00±42．99①2．41±0．70①5．30±1．10①4．89±2．04①2．59±2．04①1．02±0．38①2．70±1．00486．56±89．85①1087．11±997．29①

注：①与NUA组比较，P<0.05；1mmHg=0.133kPa。

2.3 DKD各组UA、ALB、Ccr比较 UA在DKD0组、DKD1组、DKD2组、DKD3组间呈渐进性增加趋势(P均<0.05)。ALB及Ccr在DKD0组、DKD1组、DKD2组、DKD3组间呈渐进性降低趋势。 DKD0组及DKD1组ALB高于DKD2组及DKD3组(P均<0.05)，但DKD0组、DKD1组及DKD2组、DKD3组组间比较差异无统计学意义。Ccr各组间比较差异均有统计学意义(P均<0.05)。见表2。

2.4 T2DM患者中DKD各组HUA患病率比较 DKD0组HUA 15例(17.86%)，DKD1组HUA 17例(30.36%)，DKD2组HUA 16例(50.00%)，DKD3组HUA 34例(75.56%)，DKD组患者HUA患病率为50.38%，高于T2DM患者总体HUA患病率及DKD0组HUA患病率(P均<0.01)。DKD0组、DKD1组、DKD2组、DKD3组HUA患病率依次递增，组间比较差异有统计学意义(P均<0.05)。

2.5 Ccr与相关因素的多元线性回归分析 以Ccr为因变量，以性别、年龄、DM、体质量、SBP、DBP、ALB、FBG、2hPG、HbA1c、FCP、Cr、BUN、TC、TG、HDL、LDL、UA、ACR为自变量进行多元线性回归分析，结果显示Ccr与ACR、年龄、BUN、Cr、体质量、UA相关(P<0.01或P<0.05)。见表3。

表2 DKD各组UA、ALB、Ccr比较

注：①与DKD0组比较，P<0.05；②与DKD1组比较，P<0.05；③与DKD2组比较，P<0.05。

表3 Ccr与相关因素的多元线性回归分析

3 讨 论

血UA升高是嘌呤代谢紊乱、尿酸产生过多或清除减少的结果。随着生活方式的改变，HUA目前已成为常见并危害公共健康的代谢性疾病。流行病学调查发现HUA在我国普通人群中患病率为10%以上，与糖尿病患病率相当，其中沿海地区和经济发达地区HUA患病率在20%以上，接近欧美发达国家水平，并呈现年轻化趋势[4]。T2DM患者是HUA的危险人群。既往研究发现我国T2DM人群中HUA的患病率为13.6%～49.72%[5-8]。本研究发现在217例T2DM患者中，HUA患病率为37.79%，其中男性患病率为36.04%，女性患病率为39.62%。在133例T2DKD患者中，HUA患病率为50.38%，其中男性患病率为52.38%，女性患病率为48.57%，显示在T2DM和T2DKD患者中，HUA患病率较高，与文献报道类似。

HUA对多个组织器官具有危害作用，也是多种代谢相关性疾病发生发展的独立危险因素[3]。在T2DM的发生发展中，血UA是预测糖耐量和胰岛素水平变化的指标，HUA作为发生高胰岛素血症的独立危险因素，先于高胰岛素血症出现[9]。本研究发现，T2DM合并HUA组FCP(代表内源性胰岛素分泌)、TG水平及年龄均较NUA组高，而HDL水平较NUA组低，证实存在较为明显的高胰岛素血症、胰岛素抵抗及脂代谢紊乱。T2DM患者HUA高发的可能机制有：①胰岛素抵抗是T2DM的重要中心环节，胰岛素激活肾小球近曲小管膜上Na依赖性阴离子协同转运体和/或UA盐重吸收转运子(URAT1)，促进肾脏对UA的重吸收，致UA排泄减少，血UA升高[10]。②胰岛素抵抗可以导致糖酵解中间产物向5-磷酸核糖及磷酸核糖焦磷酸转移，UA生成增多，血UA升高[11-12]。③T2DM常合并高血压等疾病，导致肾缺血或肾血流下降，而UA排泄与肾血流量成正比，加重血UA升高[13]。④糖尿病及其并发症导致体内氧化应激增加，为保护机体免受有害的氧自由基团损害，血UA代偿性增加[14]。⑤高龄导致肾小球排泌UA能力下降。值得注意的是，HUA组FBG、HbA1c较NUA组低，这可能是因为葡萄糖与UA在肾近曲小管通过相同的载体重吸收，两者之间存在竞争性。当血糖控制相对良好时，尿糖减少，UA重吸收增多，血UA增高。但当血糖控制不佳时，葡萄糖渗透性利尿、尿糖排泄增多，竞争性地抑制UA重吸收，UA排泄明显增加，此时血UA水平反而下降[15]。Nan等[16]研究表明随着FBG渐升至7.0mmol/L时，血UA伴随性升高，而当FBG再升高时，血UA水平呈现下降趋势。本研究HUA组FBG及HbA1c接近以上血糖界点，且较NUA组低，这可能是NUA组FBG、HbA1c高而血UA水平反而低，而HUA组FBG、HbA1c低而血UA高的原因之一。本研究未发现不同性别人群之间HUA患病率的区别，可能与入组女性患者多为绝经后女性，雌激素促进血UA排泄的作用已不明显有关。HUA组SBP较NUA组有升高趋势(P>0.05)，而HDL-C、DBP水平较NUA组低(P<0.05)，提示HUA组患者可能因HUA及其相关因素引起外周血管病变严重而导致脉压差增大，但需进一步扩大样本量以验证。

ACR反映肾小球基底膜损伤的程度，为判断DKD及其分期的主要标准。本研究发现在T2DM患者中，HUA组ACR较NUA组高，而Ccr、ALB较NUA组低，显示HUA组发生DKD较多，肾功能下降也较明显，提示HUA可能是导致T2DM患者出现蛋白尿及肾损伤的危险因素，与Bonakdaran等[17]及Ito等[18]研究结论一致。可能原因为：①UA增加血小板的黏度，抑制血管内膜的修复，诱导局部凝血形成，介导动脉硬化的发生，引起肾小球病变[19]。②尿酸盐结晶沉积于肾间质组织和肾小管，引起肾间质炎症和血管损伤，导致肾小管重吸收功能受损，累及肾小球时，肾小球滤过功能受损，UA排泌进一步受限[20]。③HUA还可激活肾素-血管紧张素系统，抑制一氧化氮合酶释放，进而引起血管内皮炎症发生，而血管内皮炎症反应正是DM患者发生微血管病变的重要原因之一[21]。这些因素共同导致肾小球高压、肾小球肥大、肾小球硬化和蛋白尿。进一步观察发现T2DKD患者HUA患病率显著高于非DKD患者。随着DKD的出现及ACR进行性增多，Ccr及ALB逐渐下降，而SCr、UA水平逐渐升高，HUA患病率也逐渐增高。当DKD患者出现大量蛋白尿且血Cr明显升高时，血UA达到最高水平，HUA患病率高达75.56%，同时血ALB及Ccr水平也最低。考虑T2DKD肾小球滤过下降，UA排泄减少导致HUA。随着T2DM患者DKD的出现及进展，患者血ALB因尿白蛋白渐进性丢失增多而降低，Ccr随肾损伤的加重而下降。至DKD出现肾衰竭期时，因Ccr低下，肾排出UA及Cr的能力明显下降，尿白蛋白丢失较多，导致血ALB水平最低，HUA的患病率及血UA升高的程度较无DKD的T2DM患者及轻中度DKD患者更为明显。多因素线性回归分析结果显示T2DM患者Ccr与ACR、年龄、BUN、Cr、UA呈负相关，与体质量成正相关。提示HUA是T2DM患者Ccr下降的独立危险因素，ACR的升高、增龄、体质量增加及HUA等因素的合力致患者Ccr下降，甚至超越了血压、血糖、血脂对Ccr的影响。说明HUA既是T2DKD患者肾脏功能损伤发生发展的危险因子，也是T2DM患者发生肾功能损伤、Ccr下降的结果，二者可能互为因果、相互作用、恶性循环，参与和加速了T2DM患者DKD的发生、发展。当T2DM患者伴发HUA时，其肾功能可能双重受损而导致Ccr急剧下降，故肾功损害的程度远较NUA患者严重，因此，HUA可能是T2DKD发生和进展的强有力预测因子。

综上所述，在T2DM及T2DKD患者中HUA患病率较高，HUA可能参与和加速了T2DM患者肾功能的下降和DKD的发生、发展。对T2DM患者应重视HUA的监控，以期早期、有效防治DKD。由于本课题为横断面研究，有待进一步增加样本量及多中心数据以进行更深入的研究和探讨。

[1] 中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南(2013年版)[J].中国糖尿病杂志，2014，22(8):后插2-后插42

[2] 汪开琳，梁干雄.2型糖尿病患者血尿酸水平与糖尿病肾病关系的研究进展[J].海南医学，2013，24(4):576-578

[3] 中华医学会内分泌学分会.高尿酸血症和痛风治疗的中国专家共识[J].中华内分泌代谢杂志，2013，29(11):913-920

[4] 郭立新.从《高尿酸血症和痛风治疗中国专家共识》谈高尿酸血症的治疗[J].药品评价，2014，11(1):21-23；31

[6] 陈颖越，金星，蒋兰兰，等.2型糖尿病高尿酸血症患病特点及与代谢综合征关系的分析研究[J].中国糖尿病杂志，2012，20(12):910-912

[7] 苏东峰，聂秀玲，孙丽荣，等.2型糖尿病合并高尿酸血症临床特征及相关危险因素分析[J].天津医科大学学报，2013，19(6):481-483

[8] 王文华.糖尿病合并高尿酸血症相关因素分析[J].中国现代药物应用，2010，4(14):22-23

[9] Niskanen L，Laaksonen DE，Lindström J，et al.Serum uric acid as a harbinger of metabolic outcome in subjects with impaired glucose tolerance: the Finnish Diabetes Prevention Study[J].Diabetes Care，2006，29(3):709-711

[10] Enomoto A，Kimura H，Chairoungdua A，et al.Molecular identification of a renal urate anion exchanger that regulates blood urate levels[J].Nature，2002，417(6887):447-452

[11] Chen LY，Zhu WH，Chen ZW，et al.Relationship between hyperuricemia and metabolic syndrome[J].J Zhejiang Univ Sci B，2007，8(8):593-598

[12] Nieto FJ，Iribarren C，Gross MD，et al.Uric acid and serum antioxidant capacity: a reaction to atherosclerosis?[J].Atherosclerosis，2000，148(1):131-139

[14] Moriwaki Y，Sugiyama M，Toyoda H，et al.Lethal obstructive colitis: how and when patients with colonic obstruction should be prevented from falling into a lethal condition[J].Hepatogastroenterology，2009，56(91/92):659-662

[16] Nan H,Dong Y,Gao W,et al.Diabetes associated with a low serum uric acid level in a general Chinese population[J].Diabetes Res Clin Pract，2007,76(1):68-74

[17] Bonakdaran S，Hami M，Shakeri MT.Hyperuricemia and albuminuria in patients with type 2diabetes mellitus[J].Iran J Kidney Dis，2011，5(1):21-24

[18] Ito H，Abe M，Mifune M，et al.Hyperuricemia is independently associated with coronary heart disease and renal dysfunction in patients with type 2diabetes mellitus[J].PLoS One，2011，6(11):e27817

[19] Johnson RJ，Kang DH，Feig D，et al.Is there a pathogenetic role for uric acid in hypertension and cardiovascular and renal disease?[J].Hypertension，2003，41(6):1183-1190

[20] 董立新，郭义娟，胡素芹，等.无症状高尿酸血症并糖尿病前期患者尿微量蛋白及胱抑素C检测临床意义[J].中华实用诊断与治疗杂志，2011，25(10):1032-1033

[21] 李青，潘洁敏，包玉倩，等.2型糖尿病肾脏疾病患者血尿酸水平与肾功能不全的相关性[J].上海医学，2013，36(1):59-62

Research on the relationship between hyperuricemia and diabetic kidney disease in patients with type 2diabetic mellitus

XIANG Qian, GUO Yan, BAI Yunxia, ZHANG Xian, ZHANG Yongxin, YANG Cai, LI Yongjun, LI Wanbi

(The Fifth Affiliated Hospital of Kunming Medical University/Diannan Central Hospital of Honghe, Gejiu 661000, Yunnan, China)

Objective It is to explore the relationship between hyperuricemia and diabetic kidney disease in patients with type 2diabetic mellitus (T2DM).Methods 217patients with T2DM were selected and divided into normal serum uric acid(NUA) group (n=135) and hyperuricemia(HUA) group(n=82) according to serum uric acid 420μmol/L in male and postmenopausal female and serum uric acid 360μmol/L in premenopausal women.While according to the levels of ACR and SCr, the patients with T2DM were divided into four groups of normal albuminuria diabetic kidney disease (DKD0) group(n=84) with ACR<30μg/mg, microalbuminuria diabetic kidney disease(DKD1)group(n=56) with ACR 30-300μg/mg, proteinuria diabetic kidney disease(DKD2)group(n=32) with ACR 300μg/mg and renal failure diabetic kidney disease (DKD3)group(n=45) with ACR≥300μg/mg and SCr>115μmol/L.The differences in clinical datas between NUA group and HUA group, and the differences in serum uric acid, ALB, CCr and HUA prevalence among every DKD group were compared.Results The prevalence of HUA in 217T2DM patients was 37.79%, and that was 50.38% in 133T2DKD patients.The levels of age, weight, FCP, TG, ACR, UA of HUA group were significantly higher (P<0.05), while the levels of DBP, FPG, ALB, HbA1c, CCr and HDL-C were obviously lower in HUA group than those in NUA group(P<0.05).The levels of SUA were increased in turn in the DKD0group, DKD1group, DKD2group, DKD3group, and the highest level of SUA was in DKD3group(P<0.05).While the level of ALB, CCr were decreased in turn in the DKD0group, DKD1group, DKD2group, DKD3group, and the lowest level of SUA was in DKD3group (P<0.05).According to the multiple linear regression analysis, CCr in T2DM patients had a negative correlation with ACR, age, Bun, Cr, UA and had a positive correlation with weight(P<0.01).Conclusion The prevalence of HUA is significantly higher in T2DM patients and in T2DKD patients.HUA may be related to the occurrence and development of T2DKD, and it may be participate and accelerate the deterioration of renal function in T2DM patients .

hyperuricemia；type 2diabetes mellitus；diabetic kidney disease；chronic kidney disease; renal failure

向茜，女，副主任医师，副教授，主要从事糖尿病及其并发症防治的临床研究及医学教育。

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.17.004

R587.1

A

1008-8849(2015)17-1835-04

2015-01-10