冰己抑瘤丸对胶质瘤患者化疗敏感性及P21、VEGF表达的影响

王存吉　肖茂良

[摘要] 目的 探讨冰己抑瘤丸对胶质瘤患者化疗敏感性及P21、VEGF表达的影响。 方法 将90例确诊为神经脑胶质瘤的患者随机分为A组（冰己抑瘤丸+替莫唑胺）30例、B组（汉防己+替莫唑胺）30例、C组（安慰剂+替莫唑胺）30例。对比3组总有效率、化疗敏感率及毒副反应发生率。分析治疗前后3组P21、VEGF表达水平的变化。 结果 A组总有效率、化疗敏感率高于B、C组（P<0.05），毒副反应发生率低于B、C组（P<0.05）。A组治疗后P21、VEGF表达水平显著低于B、C组（P<0.05）。 结论 冰己抑瘤丸可提高胶质瘤患者化疗敏感性及治疗效果，抑制P21、VEGF表达水平，促进患者预后。

[关键词] 冰己抑瘤丸；脑胶质瘤；化疗敏感性；P21蛋白；血管内皮生长因子

[中图分类号] R979.1 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2014）12（c）-0086-03

脑胶质瘤是颅内常见的原发肿瘤，化疗是治疗脑胶质瘤常用的治疗方法，替莫唑胺（TMZ）由于毒副作用小，已成为治疗胶质瘤的有效药物之一[1]。TMZ不直接发挥作用，在生理pH下，经非酶途径自发快速转化为活性化合物，从而起抑制肿瘤生长及增殖的作用，但患者容易对TMZ产生耐药性，影响其在脑胶质瘤中的应用效果[2]。有研究表明，胶质瘤的多药耐药性与P21蛋白及血管内皮细胞因子过度表达有关[3]。相应的转运蛋白抑制剂可以阻断多药耐药机制，对肿瘤耐药有一定的逆转作用[4]。中药汉防己的提取物汉防己碱（TET）可逆转多种实体瘤的耐药，同时能有效抑制肿瘤生长，通过应用冰片开放血-脑脊液屏障增加汉防己在瘤体内浓度[5]。本研究探讨冰己抑瘤丸对胶质瘤患者化疗敏感性及P21、VEGF表达的影响，旨在为脑胶质瘤患者临床治疗提供指导。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2012年5月～2014年5月在本院肿瘤科收治的90例神经胶质瘤为研究对象，纳入标准：①经病理组织确诊为神经胶质瘤；②ECOG评分≤2分；③6个月内未接受过烷化剂化疗；④签署知情同意书。排除标准：①有化疗禁忌证者；②已知对本研究用药存在过敏者；③合并其他疾病预计不能进行本研究者；④精神疾病或不能配合治疗者。根据随机数字表分为冰己抑瘤丸+TMZ组（A组）、汉防己+TMZ组（B组）、安慰剂+TMZ组（C组），各30例。A组：男16例，女14例；年龄18～75岁，平均（42.9±3.4）岁；KAP评分52～75分，平均（65.3±4.3）分；临床分期：Ⅲ级15例，Ⅳ级15例；肿瘤直径3～10 cm，平均（5.3±0.8） cm。B组：男15例，女15例；年龄18～74岁，平均（43.2±3.6）岁；KAP评分54～75分，平均（66.3±4.8）分；临床分期：Ⅲ级16例，Ⅳ级14例；肿瘤直径3～10 cm，平均（5.4±1.1） cm。C组：男16例，女14例；年龄18～74岁，平均（42.9±2.2）岁；KAP评分54～75分，平均（65.2±4.3）分；临床分期：Ⅲ级14例，Ⅳ级16例；肿瘤直径3～11 cm，平均（4.9±0.8） cm。3组临床资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

3组均行标准TMZ化疗方案6个周期，研究中所用冰己抑瘤丸、汉防己及安慰剂均由本院药剂科制备，服用方法均为2次/d，服TMZ开始连服21 d停7 d。①TMZ治疗方案：治疗28 d为1个周期，最初剂量为按体表面积口服一次150 mg/m2，1次/d，在28 d为1个治疗周期内连续服用5 d；如果治疗周期内，第22天与第29天（下一个周期的第1天）测得的绝对中性粒细胞数（ANC）≥1.5×109/L，血小板数为≥100×109/L时，下一个周期剂量为按体表面积口服一次200 mg/m2， 1次/d，在28 d的治疗周期内连续服用5 d；在治疗期间，第22天（首次给药后的21 d）或其后48 h内检测患者的全血数，之后每星期测定一次，直到测得的ANC≥1.5×109/L，血小板数≥100×109/L时，再进行下一个周期的治疗；在任意治疗周期内，如果测得的ANC<1.0×109/L或者血小板数<50×109/L时，下一个周期的剂量将减少50 mg/m2，但不得低于最低推荐剂量100 mg/m2。②冰己抑瘤丸制备：以汉防己超微颗粒4.5 g及冰片0.15 g制成胶囊，为单次用量。③汉防己：以汉防己超微颗粒4.5 g制成胶囊，为单次用量。④安慰剂：以面粉4.5 g制成胶囊，为单次用量。

1.3 疗效评价

治疗结束后采用RECIST 1.1标准对患者近期疗效进行评价，完全缓解（CR）：病灶疾病消失或肿瘤直径<10 mm；部分缓解（PR）：病灶较治疗前缩小体积>30%；疾病稳定（SD）：患者病灶既无增长又不见消失；疾病进展（PD）：病灶较治疗前体积增长>20%。总有效（RR）率=（CR+PR）例数/总例数×100%。

1.4 评价方法

①化疗敏感性：采用影像学方法根据患者治疗前后肿瘤大小、病灶密度、瘤体血供情况进行评定。肿瘤直径较之前显著下降>50%，病灶密度显著减少，瘤体血供水平下降则为敏感。②P21蛋白、VEGF水平：采用ELISA法测定两组患者血清P21蛋白、VEGF水平。P21蛋白试剂盒由上海基免生物技术有限公司提供，VEGF试剂盒由上海酶联生物科技有限公司提供。③毒副反应：包括恶心呕吐、骨髓抑制、腹泻、口腔黏膜炎等。

1.5 统计学方法

采用SPSS 17.0软件进行统计分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用方差分析，进一步两两比较采用LSD-t法，计数资料采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组临床总有效率的对比

A、B组总有效率显著高于C组，A组总有效率高于B组，差异均有统计学意义（P<0.05）（表1）。

2.2 3组化疗敏感率及毒副反应发生率的对比

A组化疗敏感率高于B、C组（P<0.05），毒副反应发生率低于B、C组（P<0.05）（表2）。

2.3 3组治疗前后P21、VEGF表达水平的对比

A组治疗后P21、VEGF表达水平显著低于B、C组（P<0.05）（表3）。

3 讨论

脑胶质瘤常使用烷化剂进行治疗，传统烷化剂副作用大，新型烷化剂TMZ毒副作用小，已成为治疗胶质瘤的有效药物之一[6-7]。TMZ不直接作用于肿瘤组织，在生理pH下，经非酶途径自发快速转化为活性化合物。TMZ细胞毒性作用主要是通过对DNA鸟嘌呤的甲基化作用[8]。临床实践表明胶质瘤术后化疗的临床效果仍难以遏制肿瘤生长，其原因与胶质瘤常发生耐药机制有关[9]。增加脑胶质瘤化疗敏感性对提高患者治疗效果，促进患者预后具有重要意义。

近年研究发现，很多有效的逆转剂都存在作用靶点单一、有较多不良反应等缺点，大大限制了临床应用[10]。血-脑脊液屏障阻止了大多药物进入胶质瘤，使药物的选择谱更为狭窄是导致肿瘤耐药的重要机制[11]。近年研究发现中医冰片能有效开放血-脑脊液屏障，口服冰片后可经胃肠迅速吸收，5 min后即可透过血-脑脊液屏障进入脑组织[12]。另有研究表明，冰片能明显抑制细胞膜上P-gp的活性，从而使进入化疗的药物被排除的概率降低[13]。本研究结果显示，A组总有效率、化疗敏感率高于B、C组（P<0.05），毒副反应发生率低于B、C组（P<0.05），从而提示以冰片开放血-脑脊液屏障可有效增加汉防己在瘤体内浓度，提高汉防己抑瘤效果，同时能增加化疗药物的敏感性，使机体抗肿瘤能力大大提高。可能原因如下：冰己抑瘤丸能有效改善血-脑脊液屏障结构，增加吞饮小泡数量，促使基膜局部增厚、分层，减少血管壁外周胶质膜数量生成，使脑组织间有完整的紧密连接[14]。

近年研究发现，P21癌蛋白与肿瘤的发生及进展具有密切的关系，它是Ras基因突变后形成的蛋白，其高表达水平可作为细胞癌前病变的标志[15]。VEGF可调节血管的生成及生长，并通过与受体结合促使血管及淋巴管生成。癌细胞的生长、转移依赖新生血管的形成，而VEGF是最有效的促血管生长因子，因此通过增强机体免疫功能，抑制P21癌蛋白及VEGF表达水平，对抑制肿瘤生长及迁移具有重要作用。本研究结果显示，3组治疗后P21、VEGF水平均低于治疗前（P<0.05），A组疗后P21、VEGF水平均低于B、C组，且B组低于C组（P<0.05），这提示冰己抑瘤丸治疗脑胶质瘤的作用机制主要通过抑制P21、VEGF水平，阻断肿瘤血管生成，从而抑制肿瘤增生、黏附、侵袭及转移等一系列生理过程抑制肿瘤的生长及转移，因此能有效改善患者病情，提高患者生存质量。

综上所述，冰己抑瘤丸可增加胶质瘤患者化疗敏感性及治疗效果，抑制P21、VEGF表达水平，促进患者预后。

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（收稿日期：2014-11-07 本文编辑：李亚聪）