质子泵抑制剂治疗对胃食管反流病患者胃黏膜组织学变化的影响



质子泵抑制剂治疗对胃食管反流病患者胃黏膜组织学变化的影响

陈颖1刘建生1陈胜良2*

上海市闵行区中心医院消化内科1(201199)

上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科上海市消化疾病研究所2

背景：长期质子泵抑制剂(PPI)治疗对胃食管反流病(GERD)胃黏膜组织病理学特征(如萎缩、肠化生，甚至异型增生等)的影响少见针对性研究。目的：观察长期PPI治疗对不同幽门螺杆菌(Hp)感染状态GERD患者胃黏膜损伤和病理改变的影响。方法：采用前瞻性、随机和对照设计，纳入100例胃镜检查诊断为反流性食管炎(RE)的患者。给予埃索美拉唑20 mg bid初始治疗8周，之后按需维持治疗10个月。评估Hp感染的状态，治疗前后分别行GERDQ评分、胃镜检查以及胃黏膜组织学检查。结果：PPI治疗后，GERDQ评分较治疗前显著降低(P=0.000)，食管炎愈合率为81.0%。Hp阳性组食管炎愈合率与Hp阴性组无明显差异(P=0.323)。胃体、胃窦黏膜慢性炎症较治疗前明显减轻(P<0.05)，活动性炎症基本消失，萎缩、肠化生均无加重，异型增生无增加趋势。Hp阳性组PPI治疗后胃窦黏膜活动性炎症(P=0.021)、异型增生(P=0.028)与Hp阴性组相比差异均有统计学意义。Hp阳性组胃窦慢性炎症的改善幅度低于胃体(P=0.041)。结论：长期大剂量PPI治疗可有效缓解GERD患者的临床症状，促进食管黏膜愈合，明显减轻患者胃体、胃窦的炎症。

关键词胃食管反流；幽门螺杆菌；质子泵抑制剂；组织学；治疗

目前长期大剂量质子泵抑制剂(proton pump inhibitor, PPI)治疗是否影响胃黏膜组织病理学特征(如炎症、萎缩、肠化生，甚至异型增生)少见针对性的研究报道。我国是幽门螺杆菌(Helicobacterpylori, Hp)高感染率地区，对于合并Hp感染的胃食管反流病(GERD)患者长期大剂量应用PPI对胃黏膜组织病理学改变的影响倍受关注。一方面，Hp对胃黏膜的损伤作用可与胃酸协同；另一方面，PPI抑酸治疗理论上也许会增加Hp向胃体扩大定植范围的可能。最新的GERD共识[1]并未明确推荐是否在PPI治疗前根除Hp，故给予不同Hp感染状态的GERD患者长期大剂量PPI治疗，是否影响胃黏膜病理特征的改变，尚不知晓。本前瞻性随机对照研究通过给予GERD患者长期大剂量PPI治疗，旨在分析其对胃黏膜组织病理学特征的影响，从而为GERD合并Hp感染患者长期大剂量应用PPI治疗的安全性提供有益的数据。

对象与方法

一、一般资料

选取2013年9月—2015年6月上海市闵行区中心医院消化专科门诊就诊的反流性食管炎(reflux esophagitis, RE)患者100例，均以烧心和反流为主要症状，持续或反复发作超过3个月，入选前1周发作频率≥3 d/周，且胃镜下有RE表现。排除标准：有上消化道手术史；内镜下活动期胃、十二指肠溃疡、上消化道肿瘤；怀疑或证实有恶性肿瘤(有报警症状或体征，如就诊前3个月内不明原因体质量减轻>3 kg，进行性吞咽困难，贫血，过去1年有呕血、黑便或便血等)；严重的心、肺、肾疾病和全身性疾病；本试验前7 d内服用过PPI或H2受体拮抗剂；任何在试验期间需继续服用可能影响食管下段括约肌功能的药物；既往胃镜检查已确诊为GERD，接受胃镜复查者；对埃索美拉唑有过敏或特异质者；胃镜检查未见食管黏膜破损者。本研究方案经闵行区中心医院伦理委员会批准，入组患者均签署知情同意书。

二、治疗方案

入选患者给予8周PPI初始治疗，随后进入维持治疗阶段，疗程共12个月。初始治疗方案：埃索美拉唑(商品名：耐信，阿斯利康制药有限公司生产)20 mg/次，2次/d，早餐和晚餐前30 min服用，疗程8周。维持治疗方案(PPI按需维持治疗)：出现症状时服用埃索美拉唑20 mg/次，症状缓解后停药，疗程10个月。研究期间所有患者均不予Hp根除治疗。

三、治疗前后评估

1. Hp感染状态评估：PPI治疗前，行Hp感染评估。任意两项检查阳性者判断为Hp现症感染：①胃黏膜组织快速尿素酶试验阳性；②胃黏膜组织学切片染色(Giemsa染色)镜检阳性；③13C-尿素呼气试验阳性。Hp现症感染者归为Hp阳性组，反之为Hp阴性组。

2. 胃镜下评估：胃镜检查有RE表现(食管下段黏膜破损)，食管黏膜损伤程度按洛杉矶分级法(LA)进行分级[2]。A级：1个或1个以上食管黏膜破损，长径小于5 mm；B级：1个或1个以上食管黏膜破损，长径大于5 mm，无融合性病变；C级：黏膜破损有融合，但少于75%的食管周径；D级：黏膜破损有融合，至少达75%的食管周径。轻度食管炎指LA分级为A级和B级的RE患者，重度食管炎指LA分级为C级和D级的RE患者。

3. 组织病理学评分：将胃体和胃窦黏膜活检标本置于4%甲醛溶液固定，常规石蜡包埋，切片，HE染色，由2名专业病理科医师进行交叉盲法读片，且不告知内镜下胃黏膜的肉眼评估和临床诊断。依据2000年国内慢性胃炎研讨会共识意见[3]和新悉尼评分法[4](表1)，行组织病理评分。

表1　胃镜病理分级和评分标准[4]

4. 疗效评估：患者治疗前后填写GERDQ评分量表[5]并行胃镜下食管病变评估。GERDQ评分降低10%及以上为症状治疗有效，无效为GERDQ评分降低不足10%或升高。PPI治疗1年后复查胃镜，LA等级降为正常视为胃镜下食管炎愈合，LA等级降低1级及以上者视为食管炎好转。

5. 不良反应评估：治疗期间和治疗后记录患者的不良反应发生情况以及相应处理措施。

四、统计学分析

结果

一、一般情况

100例RE患者中，男65例，女35例；年龄18~80岁，平均(50.87±14.96)岁；LA A级68例，B级23例，C级5例，D级4例；Hp阳性23例，Hp阴性77例。

所有患者均完成PPI治疗12个月，治疗期间共有3例患者发生腹泻，因症状较轻，故未终止试验。PPI按需维持治疗的平均剂量为(2.74±1.16)d/粒，Hp阳性组和阴性组分别为(2.61±1.20)d/粒和(2.78±1.15)d/粒，组间差异无统计学意义(P=0.614)。

二、疗效评估

1. 症状疗效评估：PPI治疗12个月后，GERDQ评分较治疗前显著降低(8.18±1.42对5.79±1.89)，差异有统计学意义(t=16.824，P=0.000)。其中Hp阳性组与Hp阴性组GERDQ评分较治疗前均显著降低(8.22±1.38对6.04±2.12；8.17±1.45对5.71±1.82)，差异均有统计学意义(t=6.350，P=0.000；t=15.921，P=0.000)。RE患者症状有效率为93.0%(93/100)，其中Hp阳性组症状有效率为87.0%(20/23)，低于Hp阴性组的94.8%(73/77)，但组间差异无统计学意义(P=0.197)。

2. 胃镜下评估：食管炎总愈合率为81.0%(81/100)(表2)。Hp阳性组和阴性组食管炎愈合率分别为73.9%(17/23)和83.1%(64/77)，组间差异无统计学意义(χ2=0.975，P=0.323)。轻度食管炎(LA A级、B级)和重度食管炎(LA C级、D级)患者的胃镜下食管炎好转率分别为94.5%(86/91)和44.4%(4/9)，组间差异有统计学意义(χ2=17.582，P=0.000)。

表2　PPI治疗前后胃镜下食管炎分级比较(n)

三、胃黏膜组织学改变

100例RE患者中，胃窦黏膜存在萎缩、肠化生、异型增生者分别为33例、28例、9例，PPI治疗后，胃体、胃窦黏膜慢性炎症较治疗前明显减轻(Z=-8.350，P=0.000；Z=-5.907，P=0.000)，活动性炎症基本消失，萎缩、肠化生均无加重，异型增生无增加趋势(图1、图2)。

图1　治疗前后患者胃体黏膜病理特征比较

图2　治疗前后患者胃窦黏膜病理特征比较

Hp阳性组治疗前胃窦黏膜慢性炎症、活动性炎症与Hp阴性组相比差异均有统计学意义(Z=-2.550，P=0.011；Z=-5.253，P=0.000)，萎缩、肠化生、异型增生差异均无统计学意义(P>0.05)。Hp阳性组治疗前胃体黏膜慢性炎症、活动性炎症、萎缩与Hp阴性组相比差异均有统计学意义(Z=-2.069，P=0.039；Z=-2.010，P=0.044；Z=-2.267，P=0.023)，肠化生、异型增生差异均无统计学意义(P>0.05)。Hp阳性组经PPI治疗后胃窦慢性炎症的改善幅度低于胃体(Z=-2.045，P=0.041)。Hp阳性组PPI治疗后胃窦黏膜活动性炎症、异型增生与Hp阴性组相比差异均有统计学意义(Z=-2.306，P=0.021；Z=-2.204，P=0.028)(图3、图4)。

图3　不同Hp感染状态PPI治疗后胃体黏膜病理特征比较

图4　不同Hp感染状态PPI治疗后胃窦黏膜病理特征比较

本组RE患者经PPI治疗12个月后，症状评分明显改善，胃镜下食管炎愈合率较高，提示PPI治疗能明显改善GERD患者的胃食管反流症状，并促进食管黏膜愈合和持续缓解。本研究还发现不论有无合并Hp感染，RE患者症状有效率和食管炎愈合率差异无统计学意义，PPI治疗剂量亦无明显差异，提示Hp感染不影响PPI对GERD患者的疗效。轻度食管炎(LA A级、B级)患者治疗后胃镜下食管炎好转率与重度食管炎(LA C级、D级)相比差异有统计学意义(χ2=17.582，P=0.000)。需指出的是，PPI治疗12个月后仍有部分重度食管炎患者不能达到胃镜下愈合，可能与持续高水平酸接触和抗胃食管反流屏障机制减弱有关，因反流物进入食管的量和频率增加，反流物与食管酸廓清之间失衡以及食管局部组织上皮前防御、上皮防御、上皮后防御的能力均减弱。若有条件应行食管pH监测，以指导用药或更换其他抑酸药物[6-7]。

PPI是治疗GERD的有效药物，其对胃黏膜组织学特征的影响直接关系到患者的预后，长期使用PPI可能会加重萎缩性胃炎[8]。有文献报道，2例长期应用PPI的患者发生消化道类癌，推测是由于应用PPI引起高胃泌素血症，从而引起肠上皮样细胞样类癌[9]。本组患者经长期大剂量PPI治疗后，胃体、胃窦黏膜炎症反应减轻，且萎缩程度无加重，肠化生无改变，异型增生无增加趋势。由此可见，PPI治疗能明显减轻RE患者胃体、胃窦黏膜炎症反应，但并不加重胃黏膜萎缩、肠化生、异型增生。有研究认为，抑酸治疗引起的胃黏膜病变取决于治疗前胃炎的严重程度[10-11]。本研究所选取的患者均为初发RE患者，其本身胃黏膜病变程度可能并不严重，因此大剂量PPI治疗1年后未加剧胃黏膜癌变趋势。若今后延长随访时间，同时扩大样本量，对PPI是否引发GERD患者萎缩性胃炎的研究则更有说服力。

目前Hp感染与GERD相关性的说法不一，传统认为Hp感染可增加反流液酸度和反流量而加重RE发生、发展[12]，亦有学者指出，Hp感染与GERD和Barrett食管的发生、发展无关[13]，甚至有多项研究提示Hp感染对RE有一定的保护作用[14]。本研究发现PPI治疗前Hp阳性组胃窦黏膜炎症反应、胃体黏膜炎症反应、胃体黏膜萎缩与Hp阴性组相比差异均有统计学意义(P<0.05)，PPI治疗12个月后，Hp阳性组胃窦黏膜活动性炎症(P=0.021)、异型增生(P=0.028)与Hp阴性组相比差异均有统计学意义。Hp阳性组胃窦慢性炎症改善幅度低于胃体(P=0.041)。有研究发现，由于叠加影响，合并Hp感染且长期应用PPI者的高胃泌素血症更明显，胃黏膜嗜银细胞微结节增生现象亦更明显[15]。Hagiwara等[16]蒙古沙鼠模型的研究发现，Hp感染后长期使用PPI可加重萎缩性胃炎并促进胃腺癌的发生，其原因可能与萎缩性胃炎进展程度相关；该研究认为Hp主要定植于胃窦，持续Hp感染产生的酶、毒素所激发的免疫反应可损伤胃黏膜，出现慢性、活动性炎症反应，引起胃内弥漫性炎症，范围扩大至胃体，甚至全胃，进而导致萎缩、肠化生，甚至异型增生。积极根除Hp能显著减轻GERD患者胃黏膜的活动性炎症反应。但本研究纳入的病例数较少，仅随访1年，时间较短，因此，PPI与肿瘤的相关性还需更多、更持久的大样本临床研究证实。

综上所述，长期PPI治疗可有效缓解GERD患者的临床症状，促进食管黏膜愈合，明显减轻胃窦、胃体黏膜炎症反应，但不加重萎缩、肠化生、异型增生，是治疗GERD的安全有效药物。Hp感染不影响PPI疗效，但积极根除Hp能显著减轻GERD胃黏膜的活动性炎症反应，对需长期大剂量PPI治疗的GERD患者，应结合患者具体情况，尤其需对根除Hp治疗的利弊进行分析，从而协助临床选择最佳治疗方案。本研究局限之处在于未进行PPI治疗后Hp定植范围是否扩大的评估，主要因客观条件所限，多点活检存在伦理学挑战。另一方面，本研究PPI治疗后未再行Hp感染的评估，主要考虑到PPI治疗后以尿素酶为参照的评估方法受到影响。

参考文献

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(2015-05-10收稿；2015-08-01修回)

Effect of Proton Pump Inhibitor on Gastric Mucosal Histological Changes in Patients with Gastroesophageal Reflux DiseaseCHENYing1,LIUJiansheng1,CHENShengliang2.1DepartmentofGastroenterology,CentralHospitalofMinhangDistrict,Shanghai(201199);2DivisionofGastroenterologyandHepatology,RenJiHospital,SchoolofMedicine,ShanghaiJiaoTongUniversity;ShanghaiInstituteofDigestiveDisease,Shanghai

Correspondence to: CHEN Shengliang, Email: chenslmd@163.com

Background: There are seldom studies on effect of long-term proton pump inhibitor (PPI) on gastric mucosal histology (including atrophy, intestinal metaplasia and dysplasia) in patients with gastroesophageal reflux disease (GERD). Aims: To investigate the effect of long-term PPI on histological changes of gastric mucosa in GERD patients with and withoutHelicobacterpylori(Hp) infection. Methods: A prospective, randomized, controlled study was conducted. One hundred patients with endoscopically confirmed reflux esophagitis (RE) were enrolled. Patients were given esomeprazole 20 mg bid as initial therapy for 8 weeks and followed by esomeprazole on-demand therapy for 10 months. Hp infection was detected, GERDQ score, gastroscopy and histological examination of gastric mucosa were performed before and after treatment. Results: After long-term PPI, GERDQ score was significantly reduced than that before treatment (P=0.000). The healing rate of RE was 81.0%, and no significant difference in healing rate was found between Hp positive group and Hp negative group (P=0.323). Chronic inflammation in gastric corpus and antrum was significantly reduced after treatment (P<0.05), active inflammation almost disappeared and no worsening of gastric atrophy, intestinal metaplasia, dysplasia was seen (P>0.05). Significant difference in active inflammation and dysplasia in gastric antrum was found between Hp positive group and Hp negative group after treatment (P=0.021,P=0.028). In Hp positive group, improvement of inflammation in gastric antrum was much lower than in gastric corpus (P=0.041). Conclusions: Long-term PPI can significantly improve clinical symptoms and mucosa healing of GERD, and significantly reduce the inflammation of gastric corpus and antrum.

Key wordsGastroesophageal Reflux;Helicobacter pylori;Proton Pump Inhibitors;Histology;Therapy

通信作者*本文，Email: chenslmd@163.com

DOI:10.3969/j.issn.1008-7125.2015.12.004