抑肝散治疗痴呆症的临床及实验研究现状

刘海洋 闫 姝 徐红丹 刘国良 赵 旭 张 宁 耿 放

1.黑龙江中医药大学佳木斯学院，黑龙江佳木斯 154007；2.哈尔滨师范大学，黑龙江哈尔滨 150025

痴呆多发生在老年，是一种慢性进行性精神衰退性疾病，以阿尔茨海默病（AD）及血管性痴呆（VD）为多见。痴呆属中医学呆病、善忘、文痴等范畴。近期有研究发现，中药复方抑肝散对痴呆有抑制作用。 抑肝散为明代名医薛铠所著《保婴撮要》中记载的方剂，该方由七味中药组成，分别为钩藤、柴胡、茯苓、白术、川芎、当归、甘草（3∶4∶2∶4∶1.5∶3∶3）。传统中药认为，抑肝散具有健脾养血、 平肝解痉之功。 在本篇综述中， 提供了最新的抑肝散治疗痴呆症的临床及实验研究现状的概况， 提示中药复方抑肝散对于痴呆治疗的有效性。

1 临床研究现状

Mizukami 等[1]采用随机交叉实验考察了抑肝散对AD 患者的行为和心理症状（BPSD）的改善作用，抑肝散的疗效可持续1 个月，并且未产生任何心理上的戒断症状。 有学者以AD 和VD 引发的轻度到重度痴呆、带有路易体形的痴呆，或者带有因脑血管疾病引发的AD 症状的患者为研究对象，考察了抑肝散对患者的BPSD、日常活动和认知功能的作用，结果显示，抑肝散提取物1.5 g 每天3 次连续4 周给药，BPSD 和日常活动能力得到明显提升，但是认知功能未被显著改善[2]。Monji 等[3]以AD 患者为研究对象，将舒必利与抑肝散同时给药，连续服用12 周，结果表明，抑肝散组只需给予很少剂量的抗精神病药物即可明显改善BPSD，并且，抑肝散未引起认知能力和生活质量的下降，且无副作用。 抑肝散对BPSD 的改善作用也被另外两个实验所提示， 一个是针对AD 患者的非盲的、随机的、平行对照研究[4]，一个是给予额颞痴呆患者抑肝散治疗的研究[5]。

2 实验研究现状

主要阐述抑肝散改善痴呆动物模型的认知能力及其可能的作用机制。

2.1 改善认知行为

使用带有认识缺陷和精神疾病的动物模型来解释抑肝散临床作用的神经药理学基础[6]。 Tabuchi 等[7]和Fujiwara 等[8]研究提示抑肝散能够改善脑中淀粉样老年斑增多的AD 小鼠模型的学习和记忆缺陷。 此外，Fujiwara 等[8-9]发现，抑肝散能够抑制Tg2576AD 小鼠中Aβ 小纤维的形成，发挥抗痴呆的作用。 这些发现为抑肝散改善和预防AD 患者认知缺陷提供了行为-药理学的证据， 同时也强调了抑肝散在行为学和神经化学方面的作用。

抑肝散能改善维生素B1缺乏动物模型的学习及记忆紊乱。 Calingasan 等[10]和Ikarashi 等[11]发现，每天给予抑肝散500～1000 mg/kg，可以治疗因维生素B1缺乏导致的神经和星形胶质细胞的变性引起的记忆紊乱。Calingasan 等[10]提出，抑肝散作用机制之一是因为对于谷氨酸介导的兴奋性中毒具有抑制作用。 例如，在嗅球切除抑郁症小鼠模型上，由于海马胆碱能神经支配的退化[12]和脑内Aβ 蛋白的提高[13]，小鼠显示出学习和记忆缺陷，神经化学研究发现，给予抑肝散治疗可以减弱嗅球切除引发中枢胆碱能标志蛋白的表达水平下调[14]。Yamada 等[14]在目标认识试验和完善后的Y 迷宫试验中， 每天给予抑肝散375～750 mg/kg，改善了动物的短时程记忆缺陷，且此作用可以被抗胆碱能药逆转，由此提出抑肝散的作用牵涉到中枢胆碱能系统。

这些临床前的研究提示，在痴呆动物模型上，抑肝散有逆转记忆紊乱的作用。 不过，没有临床证据提示抑肝散可有效改善痴呆患者认识功能紊乱，目前这种临床和临床前研究发现之间的矛盾还不清楚。

2.2 抑肝散改善BPSD 关联行为

通过对痴呆或精神缺陷动物模型的典型神经精神症状研究，推测出抑肝散对BPSD 的临床应用和其可能的作用机制。BPSD 主要包含侵袭性、焦虑、抑郁、幻觉、妄想等行为。 据统计，60%～80%的痴呆症患者均伴有不同程度的BPSD。

2.2.1 侵袭性 AD 小鼠模型（Tg2576）与没有转基因的野生型相比，显示出较强的侵袭行为和较弱的社会联系能力。 Fujiwara 等[8]发现，每天给予模型小鼠抑肝散可能抑制其侵袭行为和改善社会接触缺陷。经研究显示，每天给予Tg2576 小鼠抑肝散300～1000 mg/kg，可以改善小鼠的记忆缺陷，并且发现钩藤提取物也有类似效果。 由此可以推测，钩藤的化学成分对抑肝散治疗痴呆患者的神经精神症状有重要作用。其他研究提示，抑肝散还可改善维生素B1缺乏大鼠[11]、孤离饲养的大鼠[15]及Aβ 注射致情绪异常小鼠[16]的侵袭行为和社会行为能力缺陷。

2.2.2 焦虑关联行为 抑肝散对焦虑关联行为的作用的报道各有不同。 据报道，以没有转基因的野生型小鼠为对照，在高架十字迷宫试验和旷场试验中，AD 小鼠模型（Tg2576）的焦虑水平明显降低。老化小鼠模型（SAMP8）也存在相似的行为表型，Zhao 等[17-18]认为这是由于行为抑制解除。 Tabuchi 等[7]报道，长期每天给予Tg2576 小鼠抑肝散能够逆转下降的焦虑关联行为，并且，相同剂量的抑肝散能改善此模型小鼠的认识能力。 另外，抑肝散也可以改善认知缺陷动物模型的焦虑症状， 例如带有脑血管性痴呆的老龄大鼠[19]。Mizoguchi 等[20]采用老年大鼠进行研究，每天给予抑肝散提高了老年大鼠额前皮质中的5-羟色胺和多巴胺的水平。 在进行高架十字迷宫实验中，老年组在开放臂区的时间和次数明显减少，而在抑肝散的作用下这种减少有所缓解。

2.2.3 幻想关联行为 神经药理学证据表明，5-HT2受体激动剂的引起幻觉的活性和它的亲和力之间具有密切的关联。 事实上，在中枢神经系统中，5-HT2受体的兴奋，可能产生多种特殊行为改变。例如，大鼠的湿狗样寒颤[21]，以及减少小鼠兴奋性行为[22]。 此外，这种行为改变可以作为带有神经精神症状的，特别是具有幻想相关症状的啮齿类动物的一种动物模型。

Egashira 等[23]报道，反复每天给予抑肝散100～300 mg/kg，口服，可以降低5-HT2A/2C受体激动剂引发的头颤行为， 其中一部分是通过下调5-HT2A受体在大脑中的表达。抑肝散对幻想关联行为的抑制也有可能是由钩藤的生物碱成分引起的。Matsumoto 等[24]研究提示， 钩藤中的钩藤碱和异去氢钩藤碱对5-HT2A受体结合位点具有对抗属性。 经研究，这些生物碱能够降低5-HT2受体激动剂引起的头颤行为， 但不降低5-HT2C受体激动剂引起的低兴奋行为，然而，他们的立体异构对这些行为学指数没有任何影响。对爪蟾卵进行膜片钳研究发现，点钩藤碱和异去氢钩藤碱对于5-HT2A受体结合位显示出竞争性拮抗的属性[24]。 可见，钩藤碱对中枢5-HT2A受体的阻断作用，是抑肝散抗痴呆患者幻觉的潜在作用机制。

3 小结

本文中大量临床的和临床前的研究提示，抑肝散可有效改善痴呆患者的BPSD。 目前国内外的相关研究正处于探索积累阶段，所以更深入地探索抑肝散治疗痴呆症的作用机制及靶点是十分重要的。抑肝散有很多优势，它崇尚和顺应自然，疗效好，副作用小。 不过与抑肝散化学成分研究相比，聚集于植物来源的成分的鉴定、药代动力学、生物转化合成方面的研究进展很少。 因此，抑肝散的植物化学成分与复方功效的内在相关性方面的研究具有重要意义。

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