蒿甲醚治疗重症疟疾的Meta分析

单琳琳，尚晓鹏，宋世震，梅勇，卢星星，曾周，刘艳茹，万力

（1.武汉科技大学医学院公共卫生学院，武汉 430065；2.浙江省疾病预防控制中心，杭州 310051）

蒿甲醚治疗重症疟疾的Meta分析

单琳琳1，尚晓鹏2*，宋世震1，梅勇1，卢星星1，曾周1，刘艳茹1，万力1

（1.武汉科技大学医学院公共卫生学院，武汉 430065；2.浙江省疾病预防控制中心，杭州 310051）

疟疾是一种传播快、易复发的传染病，在全球108个国家或地区流行传播，约10亿人居住在疟疾高风险地区，撒哈拉以南非洲是目前疟疾感染最严重的地区。据WHO发布的2010年疟疾报告[1]，2009年全球疟疾发病2.25亿例，死亡78.1万例，重症疟疾是导致死亡的主要原因。及时确诊并能给予恰当的药物治疗是防治重症疟疾，降低病死率的关键。

目前治疗重症疟疾常用药氯喹和磺胺多辛－乙胺嘧啶在多数疟疾流行地区已产生耐药，青蒿素耐药恶性疟原虫也已在柬埔寨和泰国边境地带发现[2]，蒿甲醚和青蒿琥酯作为治疗重症疟疾的备选药物将发挥重要作用。蒿甲醚为我国自行研制的青蒿素衍生物，它主要是干扰疟原虫的表膜－线粒体功能。青蒿素通过影响疟原虫红内期的超微结构，使其膜系结构发生变化，疟原虫因损失大量胞浆和营养物质而很快死亡。蒿甲醚的抗疟活性比青蒿素高6倍，对红内期疟原虫有较强的杀灭作用，能迅速控制临床发作与症状[3]。蒿甲醚不会造成血象及生化改变，副作用少，且可在任何水平下进行治疗，被认为是治疗中度和重度疟疾的一种有潜力的药物[4]，且目前尚无疟原虫对青蒿素衍生物有抗药性的报道。

通过检索发现迄今为止有2篇文献系统评价了蒿甲醚治疗重症疟疾的研究，且仅对蒿甲醚和奎宁的治疗效果进行了比较[5､6]。本研究收集19篇相关文献，对蒿甲醚治疗重症疟疾的疗效做全面评价，旨在探讨蒿甲醚较其他抗疟药是否更能有效降低重症疟疾病例的病死率并改善其临床症状，为完成2015年全球消除疟疾死亡病例计划提供用药参考依据。

材料与方法

1 文献纳入标准

研究类型为2011年12月前用中文或英文发表的比较蒿甲醚与其他抗疟药物治疗重症疟疾病例的随机对照试验（RCT）；研究对象为符合WHO重症疟疾诊断标准[7,8]的人群；文献对样本大小有明确的规定；资料有原始数据。

文献质量评价要素：随机序列产生的方法，随机化方案隐藏，盲法，随访完整性/失访、退出情况。

结局指标：包括主要指标（病死率）和次要指标（寄生虫清除时间、退热时间、昏迷清醒时间等）。

2 文献排除标准

参考Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions 5.1 RCT的质量评价标准[9～11]，对筛选的RCT进行方法学质量评分，剔除质量差、重复报告、报告信息少、数据描述不详以及研究人群不符合入选标准的文献。

3 检索策略

以“重症疟疾”、“蒿甲醚”、“随机”等为关键词检索中文科技期刊全文数据库（VIP）、中文期刊全文数据库（CNKI）和中国万方数据库。以“severe malaria”、“artemether”和“trials”等为关键词检索MEDLINE､Elsevier SDOL､Springer LINK online Journals､Embase和EBSCO ASP。同时辅以文献追溯检索的方法，从相关论文的引文中查找相关文献。

4 文献质量评价

4.1 文献提取 根据已确定的检索策略，对每篇RCT的题目和摘要进行审查和评价，确定符合入选标准的文献。

4.2 偏倚风险评估 根据Cochrane协助网推荐的偏倚风险评估方法对纳入RCT逐一进行评估。评估的方法学标准：1）随机方法合适；2）随机分配隐藏；3）对全体参与者实施盲法；4）对结果评估实施盲法；5）结果数据不完整；6）选择性的结果报告；7）影响真实性的其他潜在危险。偏倚风险评估风险分为：1）低偏倚风险；2）高偏倚风险；3）不清楚。

5 资料提取和统计学分析

对纳入文献进行数据提取，采用Cochrane协作网RevMan5.1.7软件进行统计分析。二分类变量采用相对危险度（RR）作为疗效分析的统计量，以95%CI表示。若P>0.10，表明多个同类研究具有同质性，采用固定效应模型合并结果；当P<0.10时，说明研究间存在异质性，则采用随机效应模型进行合并分析，谨慎解释结果；对不能合并的数据，则进行描述性分析。潜在的发表偏倚采用倒漏斗图形进行分析。

结果

1 纳入文献情况

通过阅读摘要初始筛选相关文献32篇。进一步阅读全文，排除重复报道以及数据不全、质量差的文献，最终确定19篇文献，共21个RCT试验纳入本研究。其中纳入蒿甲醚与奎宁治疗重症疟疾病死率比较的RCT14个，纳入蒿甲醚与青蒿琥酯治疗重症疟疾病死率比较的RCT4个，纳入蒿甲醚与青蒿素栓剂、蒿甲醚与蒿甲醚加奎尼酸和蒿甲醚与氯喹治疗重症疟疾病死率比较的RCT各1个（表1）。

2 纳入RCT偏倚风险评估

根据Cochrane协助网推荐的偏倚风险评估方法对纳入RCT分别评估，结果见图1～4。其中按计算机产生的随机数字或类似方法生成随机序列的有7篇；有2篇采用了双盲，其余均为开放性试验；分配隐藏方案恰当的有11篇。所有文献中均描述了失访／退出的人数及原因。对于纳入蒿甲醚与青蒿素栓剂、蒿甲醚与蒿甲醚加奎尼酸和蒿甲醚与氯喹治疗重症疟疾的病死率比较的RCT，由于数量少，仅做文字描述，未做偏倚风险图。

根据Review Manager version 5.1.7分析软件绘制的漏斗图观察蒿甲醚与奎宁和蒿甲醚与青蒿琥酯2个Meta分析中纳入文献的偏倚情况。结果显示，漏斗图呈倒置漏斗状、数据分布集中而变窄分布在图形的中上部，但是下部分布不对称，提示纳入文献存在一定的发表偏倚（图5､图6），可能与阴性结果未发表有关。

3 疗效评价

3.1 蒿甲醚与奎宁疗效比较 共14篇文献[12～25]，均描述了疟疾病死率指标。经统计学分析，14个研究间的异质性差异无统计学意义（χ2=14.65，df=13，P=0.33）。合并结果显示，用肌注蒿甲醚比胃肠外（静注和肌注）用奎宁治疗重症疟疾的病死率低[RR=0.82，95%CI（0.67，0.99），P=0.04]（图7）。

奎宁用药包括静注和肌注两种方式，涉及到静注用药的有12个RCT共935例。其中有10个RCT研究比较了重症疟疾的疟原虫消除时间，因数据类型不同而无法合并。多数研究表明肌注蒿甲醚比静注奎宁治疗重症疟疾的疟原虫消除时间短，文献[13，15，17，21]报道肌注蒿甲醚与静注奎宁的疟原虫中位数消除时间差异有统计学意义（分别为28 h与40 h，P<0.01；39.5 h与48.0 h，P<0.05；32 h与40 h，P<0.05；54 h与78 h，P<0.05。文献[14]报道肌注蒿甲醚与静注奎宁疟原虫消除50%的平均时间为14.02h和22.02 h（P<0.05）。文献[19，23]报道肌注蒿甲醚与静注奎宁的疟原虫平均消除时间为32 h与56 h（P<0.05）和37.74 h与78.82 h（P<0.05）。而文献[12,16,18]报道使用上述2种药物后的疟原虫消除时间差异无统计学意义（P>0.05）。

有8个RCT比较了退热时间，因数据不同无法合并。有3个研究指出肌注蒿甲醚比静注奎宁治疗重症疟疾的退热时间短。文献[16，19]报道肌注蒿甲醚和静注奎宁的中位数退热时间分别为32 h与48 h（P<0.05）和32 h与48 h（P<0.05）。文献[23]报道肌注蒿甲醚与静注奎宁的平均退热时间为31.26 h与46.85 h（P<0.05）。文献[12，15，17，18，21]报道这2种药物治疗重症疟疾的退热时间差异无统计学意义（P>0.05）。

有5个RCT比较了患者昏迷清醒时间，因数据描述不同无法合并。其中文献[13]报道肌注蒿甲醚比静注奎宁治疗重症疟疾的昏迷清醒时间短，中位数时间分别为8 h和14 h（P<0.05）。其余4个RCT均表明两者之间差异无统计学意义（P>0.05）。

有2篇文献的2个RCT比较了肌注蒿甲醚与肌注奎宁的疗效，共纳入1136例。这2个RCT均表明肌注蒿甲醚比肌注奎宁治疗重症疟疾的疟原虫消除时间短。文献[24]报道肌注蒿甲醚和肌注奎宁的疟原虫消除的中位数时间为72 h和90 h（P<0.05）；文献[25]报道肌注蒿甲醚和肌注奎宁的疟原虫消除的中位数时间为48 h和60 h（P<0.05）。比较退热时间，2个RCT有着不同的结果。其中文献[24]报道肌注蒿甲醚和肌注奎宁的中位数退热时间为127 h和90 h（P<0.05），文献[25]报道两者的退热时间差异无统计学意义（P>0.05）。比较昏迷清醒时间，2个RCT均表明肌注蒿甲醚比肌注奎宁治疗重症疟疾的效果好。文献[24，25]报道肌注蒿甲醚和肌注奎宁的昏迷清醒时间分别为66 h与48 h（P<0.05）和26 h与20 h（P<0.05）。

3.2 蒿甲醚与青蒿琥酯疗效比较 共纳入3篇文献的4个RCT，病例618例，均比较病死率。结果表明4个研究间的异质性无统计学意义（χ2=3.22，df=3，P=0.36）。合并结果显示，肌注蒿甲醚与青蒿琥酯治疗重症疟疾的病死率差异无统计学意义[RR=1.35，95%CI（0.83，2.19），P>0.05]（图8）。

有2个RCT[26,27]比较了肌注蒿甲醚与肌注青蒿琥酯的疟原虫消除时间、退热时间和昏迷清醒时间，差异均无统计学意义（P>0.05）。有1个RCT[27]比较了肌注蒿甲醚和静注青蒿琥酯后的上述指标差异均无统计学意义（P>0.05）。有1个RCT[28]比较了肌注蒿甲醚和青蒿琥酯栓剂差异均无统计学意义（P>0.05）。

3.3 蒿甲醚与青蒿素栓剂疗效比较 有1个RCT[27]纳入，病死率分别为11.1%和17.6%，两者间无统计学差异；两者在疟原虫清除时间中位数，退热时间中位数，昏迷清醒时间中位数的比较上均无统计学差异。

3.4 蒿甲醚与蒿甲醚加奎尼酸疗效比较 纳入1个RCT[29]，为肌注蒿甲醚和肌注蒿甲醚加静注奎尼酸治疗重症疟疾，病死率分别为4.92%和1.64%，差异无统计学意义（P>0.05）；7 d治愈率分别为87.2%和96.5%，差异有统计学意义（P<0.05）；疟原虫清除时间分别为52 h和30 h，差异有统计学意义（P<0.05）；退热时间分别为48 h和24 h，差异有统计学意义（P<0.05）。

3.5 蒿甲醚与氯喹疗效比较 纳入1个RCT[30]，为肌注蒿甲醚和肌注氯喹治疗重症疟疾，病死率分别为9.5%和27.3%，疟原虫清除时间中位数分别为48 h和54 h，退热时间中位数分别为30h和30h，昏迷清醒时间分别为16 h和18 h，差异均无统计学意义（P>0.05）。

讨论

对病死率､疟原虫消除时间､退热时间以及昏迷清醒时间Meta分析，表明蒿甲醚治疗重症疟疾的效果优于肠外使用奎宁，这与多数单个RCT试验的结果一致。在描述神经学后遗症方面，两者间差异无统计学意义。文献[31]研究表明肌注蒿甲醚治疗重症疟疾并不产生相关的神经毒性作用，治疗剂量的蒿甲醚不会损伤人类神经系统。比较不良反应发生情况，奎宁组不良反应发生率较蒿甲醚组高，主要包括恶心､呕吐和厌食等胃肠道反应，头痛､耳鸣､眩晕以及低血糖症､循环衰竭等。文献[16]报道奎宁治疗重症疟疾经常出现低血糖症，而低血糖症是威胁生命的潜在因素，尤其在远离医疗机构的地区，由于不容易发现和治疗，常会导致患者死亡。综合考虑以上因素，肌注蒿甲醚治疗重症疟疾相对于奎宁疗效更好。

对于重症疟疾病例来说，由于病情严重，常伴有呕吐､昏迷等症状，限制了口服药物的使用，使得注射给药成为主要的治疗方式。蒿甲醚与青蒿琥酯均为青蒿素类衍生物，治疗重症疟各有所长，纳入的RCT研究表明两者的疗效均较好，且病人均表现出较好的耐受性。因此可根据当地实际条件选择使用。蒿甲醚与氯喹的疗效相近因只纳入单个RCT，尚不具说服力，建议做进一步研究。

目前世卫组织正在组织开展一项努力控制疟疾耐药性的行动，呼吁停止青蒿素单一用药，使用复方制剂将减缓疟疾对青蒿素类药物耐药性的产生[2]。如蒿甲醚与苯芴醇､萘酚喹､甲氟喹､奎尼酸配伍使用，能延缓耐药性的产生，效果也比单一用药的效果要好。文献[29]的研究证明蒿甲醚与奎尼酸的合用比单一使用蒿甲醚疗效要好。

本研究的局限性在于未用GRADE系统对整体RCT的质量进行评估，漏斗图未进行统计学检验，可能存在一定的发表偏倚。

综上所述，治疗重症疟疾，尤其是耐氯喹和奎宁重症疟疾，可首选注射蒿甲醚。为取得更好的疗效以及防止产生耐药性，蒿甲醚与其他药物配伍使用必将成为临床用药最佳选择。

摘编自《中国病原生物学杂志》2013年第7期：611～616页，图、表、参考文献已省略。