原发性视网膜色素变性伴发青光眼的研究进展

【摘要】　原发性视网膜色素变性（retinitis pigmentosa，RP）是一类由于光感受器细胞和色素上皮细胞功能丧失所致遗传性致盲眼病。临床研究发现，RP除了可以单独发病以外，往往可以合并其他眼部疾病，其中，RP合并青光眼由于对视力的严重损害不断被国内外文献所报道。该文分析国内外发表的RP合并青光眼的病例资料，总结了该类患者的相关性、临床特征以及发病机制等，并对该类患者的病情控制提出了可行性的建议，但是，在发病机制和治疗方面仍有待进一步深入研究。

DOI:10.13919/j.issn.2095-6274.2015.08.015

作者简介:王　芳，硕士研究生在读，E-mail: 13552788326@163.com

作者单位: 100039　北京，武警总医院眼科

通讯作者: 吴志鸿，E-mail: fswuzhihong@sina.com

Research progress on primary retinitis pigmentosa combined with glaucoma

WANG Fang and WU Zhihong.

Department of Ophthalmology, General Hospital of Chinese People’s Armed Police Forces, Beijing 100039, China

Corresponding author: WU Zhihong, E-mail: fswuzhihong@sina.com

【Abstract】　Primary retinitis pigmentosa is an inherited eye disease caused by abnormalities of photoreceptors or retinal pigment epithelium, which can lead to blindness. Clinical studies have found that retinitis pigmentosa usually coexists with other ocular features instead of attacking alone. Among these features, retinitis pigmentosa combined with glaucoma has drawn great attention at home and abroad due to severe damage to visual acuity. So we collected and analyzed the cases previously published, and summarized the clinical characteristics of these patients and offered feasible advices to control the progress of disease. But it still needs further exploration in both pathogenesis and treatment.

【Key words】　retinitis pigmentosa; glaucoma; corelation; clinical analysis

RP是一种进行性遗传性营养不良性退行病变，以夜盲、进行性视野损害、眼底色素沉着和视网膜电图异常或无波为主要临床特征。RP除具有常染色体隐性遗传、常染色体显性遗传、X染色体连锁遗传外，还具有双基因遗传、线粒体遗传及不完全显性遗传。部分无家族遗传史者，则被称为散发性RP [1]。目前全世界约有一百多万人罹患此病 [2]。

视网膜色素变性除了原发性损害，还常伴发眼部甚至其他器官的疾病，眼部最常见伴发症是白内障，其次是近视，青光眼以及黄斑囊样变性等。其中，青光眼的急性发作或慢性进展均是RP患者视力急剧恶化的主要危险因素。所以，掌握两者之间的联系并及时采取干预措施显得尤为重要。

1　RP与青光眼的发病相关性

根据以往的病例报告和相关文献，不难发现RP合并青光眼是较罕见的，所以认为这种现象系属偶然，但是从统计学角度研究，发现与非RP患者发生青光眼的概率相比较，RP与青光眼之间具有一定的相关关系：彭大伟等 [3]对中山眼科医院32例64只眼的临床资料进行了统计分析，得到结果是我国RP患者青光眼发病率是群体青光眼发病率的2.3倍；Yu-Chieh Ko等 [4]对382例台湾RP患者进行了回顾分析，提出与正常人相比较，RP患者伴发急性闭角型青光眼的概率是正常人3.64倍（95% CI, 1.29-10.25, P<0.001）；加拿大一项以医院为依托的研究也得到了类似的结果，388例RP的患者中有5例伴发了闭角型青光眼，其1.03%患病率也高于正常对照组（0.07%） [5]。

此外，RP合并青光眼也有一定的家族聚集性。早在1998年，潘福军 [6]就报道了视网膜色素变性合并闭角型青光眼的一家系，就诊患者及其母亲、舅舅和弟弟均患病。随后，曹燕等 [7]也报道了一家系，兄弟5人及其外祖母、1名外甥均患有RP，其中兄弟俩人并发青光眼。以上研究均提示RP和青光眼之间存在着某种联系。

2　RP伴发青光眼的临床特征

2.1　发病特征　RP患者可单眼合并青光眼，也可双眼同时合并 [8,9]；可单眼急性发作，也可双眼同时发作 [10]。研究显示，RP患者中，青光眼的发病率为2%～12% [11]。通过对以往病例的回顾，可得出RP合并青光眼在欧美是开角型占多数，闭角型少；而在中国是闭角型青光眼占多数，开角型少 [3,12]。另外，上述Yu-Chieh Ko [4]的研究按年龄和性别分层后，进一步观察到RP患者发生急性闭角型青光眼的风险在60岁以下（OR 11.84，95% CI：2.84-49.48，P<0.001）男性患者（OR 19.36，95% CI：3.43-109.40，P<0.001）中更大。

2.2　症状与体征　RP合并青光眼急性发作时眼前节的体征同未合并RP的青光眼患者，亦会出现结膜充血、角膜水肿、角膜后沉着物（+）、瞳孔散大、反应迟钝、青光眼斑等。蔡洪英 [10]对合并RP的急性发作的青光眼11只眼进行了测量，A型超声波检查显示眼轴长度平均（22.28±1.04） mm，超声生物显微镜检查显示前房中轴部深度平均（1.50±0.46）mm，全周房角窄或关闭，虹膜多呈膨隆状态，这与其报道的单纯原发性急性闭角型青光眼的数据一致 [13]。说明这些患者除具有RP典型的进行性夜盲和眼底改变外，还具有典型的闭角型青光眼的解剖结构改变。

典型RP合并青光眼者眼底表现为视网膜血管一致性狭窄，视网膜出现骨细胞样色素沉着，同时存在典型的青光眼性视乳头损害，而视网膜神经纤维层损害程度因RP存在难以判断。然而在临床工作中，研究发现约半数RP合并青光眼患者的杯盘比在正常范围，甚至有些患者，尽管眼压未得到很好的控制，但是随访的过程中始终未见杯盘比增大。推测可能是由于RP患者多合并近视，而近视患者巩膜筛板位置较前，视神经管向颞侧倾斜，所以近视患者的视乳头不会发生较深凹陷 [3]。另外，视乳头表面膜状的神经胶质的增生使筛板和凹陷难以辨认，也是可能出现该现象的原因 [8]。

视野最常表现为进行性向心性的缩窄，晚期由于RP、白内障和青光眼的共同影响，几乎全部病例呈管状视野，无明显的特异性。而视网膜电流图（electroretinogram, ERG）的典型表现为无反应，尤其是b波消失。ERG异常的改变往往要早于自觉症状的出现和眼底的改变，因此可作为青光眼患者是否伴发RP的鉴别手段。而且，ERG可用于鉴别原发性RP和继发性RP：原发性RP患者，无论病情轻重，绝大多数呈无波形；继发性RP患者只有在病程严重时才出现无波形 [14]。另外，ERG的振幅低0.05 μV时即可形成盲目。

3　RP伴发青光眼的机制

目前，关于RP伴发青光眼的机制，具有以下猜测。首先，类似于一般的眼前段结构狭窄的高危患者，随着年龄增长，晶状体逐渐增大变厚，晶状体悬韧带松弛，晶状体向前移位，加重了前房变浅的程度，容易引发青光眼 [15]。其次，Gartner等 [16]报道认为，来自于变性的视网膜色素上皮和视网膜的毒性物质可能损害小梁网的功能，从而继发青光眼。再次，从病理组织学角度认为RP发生青光眼的原因是虹膜血管壁肥厚、葡萄膜血管壁异常 [17]。第四，RP的发生机制可能与其他器官损伤或全身综合征有关，如类脂质失调、黏多糖变性等 [18,19]，其中黏多糖代谢异常可引起房角通透性降低，因此可能与青光眼发生有关。最后，从遗传学角度考虑，尽管RP和青光眼可以单独发病，但二者在基因的表达上有可能是相互影响的。Ghose等 [20]经过临床观察推断出同时合并小眼球、闭角型青光眼和色素性视网膜变性可能是一种新的综合征。1958年，Hermann [21]报道了一合并该三联征的家系，连续四代人中13人患病，遗传方式为常染色体显性遗传。此后，Mackay等 [22]报道了另外一个家系，其中，有7人除了合并有色素性视网膜病变、小眼球和闭角型青光眼以外，还存在黄斑囊样水肿和高度近视，据推断，这是一种隐性遗传的综合征。以上这些都是可能的发病机制，但仍需进一步研究来证实。

4　RP伴发青光眼的治疗

到目前为止，RP尚无确切有效的治疗方法，大部分的治疗只是通过减少光照损害、避免精神与体力的过度紧张以及营养神经等来减缓病程的进展。然而，通过对疾病的深入了解，一些新的治疗策略正在兴起，包括基因治疗、视网膜移植以及保护或修复视网膜色素上皮细胞和光感受器细胞的新型药物 [23]，但其临床疗效仍有待研究。所以，治疗RP合并青光眼应以治疗青光眼为主，防止视力及视野的急剧恶化。

鉴于YAG激光虹膜周边切开术（laser peripheral iridotomy, LPI）的安全性、有效性以及对视觉质量影响较小，吴志鸿等 [16]建议对RP患者，一旦发现周边前房浅，经房角镜检查确认房角窄，不论年龄大小、是否出现临床症状，应尽早进行预防性LPI治疗。目前的报道显示对于视力已经丧失的患者，多采用药物控制眼压，若药物无法控制眼压，可选择睫状体光凝术；对于还保留有视力的患者，多以滤过手术为主，但是术后易合并各种并发症，如有研究报道小梁切除术后浅前房发生率为57.14% [10]，术后可继发恶性青光眼 [24]，而青光眼白内障联合手术术后多见前房葡萄膜炎性反应絮状渗出，但浅前房的发生率低 [10]。

5　RP伴发青光眼的发展与预后

就RP而言，尽管其发展和预后对患者来说十分重要，但现有文献中鲜有提及。视力下降的程度与速度取决于很多参数，一般认为患者一定年龄时的视力与遗传类型有关，而后期中心视力下降主要是由于各种并发症所致，其中，不同类型的黄斑病变和晶状体后囊下混浊是常见的原因。

就遗传方式而言，性染色体连锁遗传患者暗适应、眼电图和ERG改变等发病年龄最早，后极白内障、黄斑囊肿等并发症发生率亦最高，而且病情发展快，预后极为恶劣，30岁左右视功能已高度不良，至50岁左右接近全盲；其次严重的为常染色体隐性遗传；相对较轻的是常染色体显性遗传，其夜盲症发病年龄推迟，可在成人期间，偶尔亦有发展至一定程度后趋于静止者，因此可勉强等到正常就学和就业的机会。而散发性诊断特异性差，临床表型变异大 [25]。

就临床分型而言，典型的RP一般可在夜盲症出现后长时间维持相对较好的中心视力；中心性、旁中心性RP主要发生在后极部或周围，早期就可影响黄斑，损害中心视力；而扇形RP进展速度比典型的视网膜色素要慢，被认为是相对稳定的类型 [15]，尤其ERG表现为振幅低但峰值正常者，预后较好。

但是，对合并青光眼的RP的患者而言，其进展很大程度上取决于青光眼治疗的效果与眼压的维持。

6　建　　议

本研究通过总结发现，RP人群有一定的青光眼易患性。早期发现疾病并积极的进行治疗，不仅能保护患者残存的视功能，而且对于减轻患者的心理负担和社会负担，也是莫大的帮助。尤其是在青光眼方面的干预，更是可以极大的延缓其病程进展。

由于RP患者也有视野改变，且部分患者无明显的刺激症状，导致医师与患者往往只重视RP而忽视了青光眼的存在。所以对于RP患者行常规眼压的测量，必要时综合评估前房的深度，房角的情况是很有必要的。及时的开放房角、增加房水的外引流能使RP患者免受高眼压对中心视力造成的不可逆性损害。同样，对于青光眼尤其是急性闭角型青光眼患者，也应常规行周边视网膜检查，并且对患者有无夜盲及有无视网膜色素变性家族史进行调查，避免误诊、漏诊。一旦确诊为RP合并青光眼，则建议患者接受家系调查，并进行遗传咨询。而对于无家族史或者是散发的病例，进行精确的表型诊断也是有帮助的。其次，如果患者已经合并了相关综合征中的任意两种，则应该着重检查并记录是否合并有另外的征象。以上做法不仅可以及时发现家族中潜在的患者，降低下一代的患病风险，也会为该病的遗传学研究提供资源，为临床治疗提供指导。