轻度认知障碍情景记忆损伤的神经心理学研究进展

王维丹 刘 炜 汪永光 曹日芳 (杭州市疾病预防控制中心精神卫生所，浙江 杭州 3002)

轻度认知障碍(MCI)指介于正常老化与痴呆之间的一种认知缺损状态，表现为与年龄和教育程度不相称的认知功能减退，但不影响日常生活能力，并尚未达到痴呆的临床诊断标准〔1〕。许多研究表明每年大约有10% ～15%的MCI患者转变为痴呆，其中绝大部分转化为阿尔茨海默病(AD)〔2〕。作为MCI的分型，遗忘型轻度认知障碍(aMCI)最易转变为AD。

情景记忆是指以时间和空间为坐标对个人亲身经历的、发生在一定时间和地点的事件(情景)的记忆，又可以分为两个部分，有关事件内容的记忆称为项目记忆，有关事件背景的记忆称为来源记忆〔3〕。情景记忆是MCI和AD最突出的认知损害领域〔4〕，从1972年提出到现在，已成为记忆研究中的一个热点〔5〕。研究提示，随着年龄的增加，AD情景记忆的损害程度明显大于正常老年人〔6〕;aMCI情景记忆成绩越低，其转变为AD的可能性越大〔7〕;情景记忆的监测障碍可能有利于MCI的早期诊断〔8〕。因此，研究情景记忆损伤的特点对发现MCI具有重要意义。以往有关MCI和AD的研究主要采用心理学测验、病理解剖学检查、行为实验等传统的神经心理学研究方法。随着现代神经影像学和神经电生理学技术的发展，找到更为敏感的神经心理学指标成为这一领域的重要内容。本文对近年来MCI情景记忆相关的神经心理学研究做一综述。

1 情景记忆的神经机制

中颞叶(包括海马、海马旁回、内嗅皮层、鼻周皮层等)和前额叶、扣带回、楔前叶及颞顶联合区是情景记忆相关的重要区域，它在不同水平与额叶相互作用〔4〕。海马是情景记忆信息在神经网络传入、传出纤维的汇聚中心，额叶负责信息的存入和取出，扣带回后部则涉及情景记忆的成功提取〔9〕。尽管情景记忆的编码和提取存在部分共同的激活脑区，但两者相应的神经机制有所差异〔10〕。一般认为，大脑左半球尤其是海马与情景记忆编码关联，右半球尤其是前额叶皮层则更多负责情景记忆的提取〔11〕。从项目记忆和来源记忆的角度，项目记忆主要依赖颞叶的内嗅皮质;而来源记忆可能主要依赖额叶〔12〕。

2 MCI情景记忆的神经心理学测验

目前标准化的神经心理学测验中并没有专门针对情景记忆的测验，对情景记忆的测查一般采用两种方法，一是用神经心理量表中记忆相关的一个或多个分量表，二是专门针对情景记忆编制测试任务。在测验的方式上有纸笔测验和计算机程序测试。

Li等〔13〕通过韦氏记忆量表中文修订版中的逻辑记忆部分测试aMCI的情景记忆，Anderson等〔14〕则采用以下量表:加利福尼亚词汇学习测验中的短延时自由回忆、短延时线索回忆、长延时自由回忆、长延时线索回忆测验;韦氏记忆量表修订版中的逻辑记忆、词汇测验、视觉测验。这两项研究结果均表明aMCI的情景记忆成绩显著低于健康对照组。汪青松等〔15〕将Brewer〔16〕和 Gabrileli等〔17〕的方法进行修改，用计算机测试程序对正常老年人和MCI患者进行情景记忆编码和提取的测试，结果表明患者组情景记忆编码正确率和提取正确率均显著低于正常老年组，但编码正确率下降百分比高于提取正确率下降百分比，提示MCI情景记忆编码和提取均存在不同程度的损害，而编码的损害更明显。谢丹丹〔18〕采用图片诱发情景记忆的记忆错误和情景记忆知道感判断(FOK)的神经心理学测试方法探讨aMCI情景记忆错误产生的神经心理学机制，发现记忆监测障碍(高估)也是引起患者情景记忆错误增加的原因。

3 MCI情景记忆的事件相关电位(ERP)研究

ERP能记录大脑活动的详细变化，借助定位技术获得更多有关空间和源定位的信息，它良好的“锁时”效应使脑电生理活动与脑心理加工过程的结合能在1 ms的精度内解决，因此可被用作精神与神经障碍患者认知功能的标识〔19〕。研究证实MCI的ERP研究能揭示临床症状出现前的神经心理学改变，改进AD早期探测与诊断〔20〕。新旧效应是情景记忆领域用ERP技术研究的重要方面。左顶叶新旧效应、右前额新旧效应和左侧负新旧效应是与再认相关的3种ERP成分。MCI和AD患者在口头〔21，22〕和视觉〔23〕再认任务中表现出一种相对不存在的顶叶效应，这反映出情景记忆的显著损伤〔24〕。

根据再认记忆的双加工理论〔25〕，再认记忆判断有熟悉和记住两种意识状态。熟悉的启发式加工足够做出正确的项目再认判断，但成功的来源记忆则要求有意识的记忆提取〔26〕。尽管aMCI的再认能力显著受损已得到很多行为学研究的验证〔27〕，但有关这类患者记忆熟悉性受损的证据并不一致。ERP研究将记忆熟悉性与新旧效应相联系。Broughton〔28〕认为顶区N400新旧效应的缺失可能反映了aMCI基于熟悉的再认能力受损，该结果得到几项以图片为实验材料的研究结果〔29～31〕的支持，但与另一些以词汇作为实验材料的研究〔14，32〕结论相反。Ally等〔30〕认为不同的刺激材料是造成aMCI记忆熟悉性受损不同结论的原因，并提出提取监控的增强可能引起患者对图片的熟悉性有所增加〔27〕。另一项研究则表明，增强对图片的概念加工能强化其熟悉性的完整〔33〕。

除了N400新旧效应，P600作为对异常情景记忆敏感的ERP成分也受到了研究者的关注。在词汇重复测验中，早期MCI患者 P600 潜伏期较健康对照组延长〔22〕。Olichney等〔34〕的研究表明P600在MCI与情景记忆密切相关的几个脑区(如海马，鼻外、扣带回和腹侧前额叶)都有产生。Taylor等〔20〕认为情景记忆编码和提取的损伤使P600有发生变化的可能性。

4 MCI情景记忆的磁共振成像(MRI)、功能MRI(fMRI)和正电子发射计算机断层扫描(PET)研究

MCI及轻度AD区别于健康人的情景记忆加工与大脑解剖结构之间的关系尚未完全清楚。近年来，神经影像学技术在这类研究中的应用得到显著发展。

MRI技术的发展使得检查大脑解剖特点改变及辨别早期AD 累及脑区成为可能〔35〕。Nordahl等〔36〕使用MRI将一组 MCI患者分类为白质超强度型MCI和海马萎缩型MCI，这两类患者与控制组相比在情景记忆任务上的损伤并无显著差异，但白质超强度型MCI在词汇测试和空间工作记忆能力和注意控制加工上受损。Balthazar等〔37〕采用脑MRI体素为基础的形态学做MRI分析以评估aMCI与AD听觉词汇学习测验成绩与灰质密度之间的关系，发现二者在测验各阶段涉及的大脑皮层结构相同，学习和延迟回忆与中央前额叶和海马相关密切，而再认与丘脑核、尾状核，尤其是左侧结构相关密切。

fMRI以其卓越的时、空分辨率和无创伤性，成为当前最先进、使用最广泛的脑功能成像技术〔38〕，它能对AD和MCI早期大脑功能改变做出非扩散性的探测。Bai等〔39〕用功能相关分析法来检查aMCI组和正常对照组的情景记忆提取网络，发现aMCI在涉及前额叶、颞叶、顶叶和小脑的一个网络中其海马回的功能连通性显著低于对照组，而在与更分散的大脑区域的功能连通性显著高于对照组，且这些区域与海马回功能连通性的增加与情景记忆的成绩呈显著负相关。aMCI在记忆提取期间表现出不同类型的功能连通性，可能为预测其向AD转化的风险提供新的依据。Trivedi等〔40〕发现在再认阶段，aMCI内嗅皮层体积和情景记忆任务期间的fMRI激活性之间的关系相对于健康对照组发生了改变。Clément等〔41〕揭示了MCI疾病严重性与情景记忆编码、提取加工相关的大脑激活之间的关系。他们在MCI组和健康老人组词汇学习和再认测试阶段进行fMRI扫描，发现两组在编码时脑皮层激活的类型不同。MCI组左腹外侧前额叶激活增多，在已知AD结构欠缺或代谢减退的区域激活减少;而提取阶段两组无显著差异。因此可以推断MCI大部分记忆相关皮层网络改变在编码阶段发生，在疾病相关皮层(颞区)激活减少的同时，前额叶产生了补偿机制。Trivedi等〔42〕的研究发现，相比对照组，aMCI组在有意项目编码(之后被再认)时在右侧海马激活更多，但在前额叶激活更少;在再认阶段对新刺激无意编码时在中颞叶和前额皮质激活减少，表明aMCI大脑激活的不同随情景记忆不同阶段而调整。这些结果可能有助于澄清MCI大脑激活改变相关的一些争议性结果。

利用PET独特的符合成像技术，能直接反映病变的特定部位和代谢特征。Desgranges等〔43〕用MMSE将MCI患者分为轻微损伤组和严重损伤组。轻微损伤组患者海马旁回和压后皮质显著相关，这与AD早期Tau蛋白分布改变和记忆相关网络一致，而严重受损组主要涉及左侧颞叶新皮质(与语义记忆有关)。这表明当情景记忆轻度受损时，边缘功能仍然足以促进其余的性能。Forsberg等〔44〕研究发现淀粉质的PET示踪剂匹兹堡复合物B(PIB)显示了AD和健康控制组之间在记忆相关脑区的明显差异。MCI的PIB保留和脑脊液Aβ1～42，之间存在相关，总的Tau蛋白和情景记忆之间也存在相关。Chételat等〔45〕用两个情景记忆测验评估，将MRI和PET相结合对MCI无意识编码和提取能力进行研究，结果显示患者情景记忆编码和提取的损伤都与海马区域灰质密度下降有关。编码测试成绩与海马的正常化部分容积效应-经修正的大脑葡萄糖代谢率(ncCMRglc)相关，而提取测验成绩只与后扣带回区域ncCMR-glc相关。这一发现表明代谢和结构关系之间存在部分分离。

5 展望

综上所述，尽管MCI情景记忆损伤的神经心理学研究取得了一定的成果，部分研究已经深入到细胞突触水平、蛋白分子水平，但尚未完全澄清其神经机制。在目前研究的基础上，需关注以下几个方面:①目前评定情景记忆的量表大多是包含多项试验的词语学习测验，属于内容性记忆即项目记忆的范畴，未涉及来源记忆，而MCI来源记忆普遍受损，因此开发兼具项目记忆与来源记忆测查的量表将为评估情景记忆受损程度提供更为敏感的工具。②目前对MCI来源记忆和项目记忆受损特征的ERP及fMRI研究较少;且未深入探究MCI来源记忆与项目记忆各自在编码和提取上的特点与健康老年人的异同;很少有研究涉及记忆材料性质与来源对MCI来源记忆和项目记忆分别产生怎样的影响，今后的研究可以选取与日常生活密切相关的材料进行探讨。③将ERP、MRI、fMRI及PET中的两种或多种技术相结合，可获得更高的空间分辨率和更高的时间分辨率，因而可对神经活动的空间和时间模式上做出更精确的分析。研究表明FMRI与ERP相结合时对探测AD和MCI时空功能改变更有效〔11〕。未来的研究可尝试2种以上的技术以发现更精准的生物标记运用于MCI的识别。④对MCI的干预研究尚属前沿，国外有研究人员对MCI进行针对性的情景记忆干预，但国内还没有相关研究，如何结合多种识别指标发展出适合中国MCI患者认知干预也是值得思考的研究方向。

1 李 娟，喻 婧，牛亚南.轻度认知障碍的神经心理损伤特征及其早期识别与干预——预防和延缓阿尔茨海默病的发生〔J〕.生物化学与生物物理进展，2012;39(8):804-10.

2 Peterson RC，Thomas RG，Grundman M，et al.Vitamin E and donepezil for the treatment of mild cognitive impairment〔J〕.N Engl Med，2005;352:2379-88.

3 Cyma VP，Ava JS，Wendy MN.Memory for drawings in locations:spatial source memory and event-related potentials〔J〕.Psychophysiology，2000;37(4):551-64.

4 张洪英，高歌军，滕皋军.阿尔茨海默病的情景记忆fMRI研究〔J〕.中国CT和MRI杂志，2007;5(3):38-40.

5 聂爱情，郭春彦.情节记忆的神经科学研究综述〔J〕.首都师范大学学报，2004;(5):113-8.

6 王鹏云，李 娟.轻度认知损伤的语义记忆研究述评〔J〕.心理科学进展，2009;17(5):931-7.

7 Aggarwal N，Wilson R，Beck T，et al.Mild cognitive impairment in different functional domains and incident Alzheimer＇s disease〔J〕.J Neurol Neurosurg Psychiatry，2005;76(11):1479-84.

8 吴小三，程怀东，汪 凯.轻度认知功能障碍的记忆监测〔J〕.中华医学杂志，2009;89(15):1037-40.

9 Budson AE，Price BH.Memory dysfunction〔J〕.N Engl J Med，2005;352(7):692-9.

10 席 芊，赵小虎，江 虹，等.正常人情景记忆编码和提取加工的FMRI研究〔J〕.医学影像学杂志，2010;20(7):921-4.

11 Yamasaki T，Muranaka H，Kaseda Y，et al.Understanding the pathophysiology of Alzheimer＇s disease and mild cognitive impairment:a mini review on fMRI and ERP studies〔J〕.Neurol Res Int，2012;2012:719056.

12 Johnson MK，Hashtroudi S，Lindsay DS.Source monitoring〔J〕.Psychol Bull，1993;114(1):3-28.

13 Li HJ，Wang P，Jiang Y，et al.Neurological soft signs in persons with amnestic mild cognitive impairment and the relationships to neuropsychological functions〔J〕.Behav Brain Funct，2012;8(1):1-8.

14 Anderson ND，Ebert PL，Jennings JM，et al.Recollection-and familiaritybased memory in healthy aging and amnestic mild cognitive impairment〔J〕.Neuropsychology，2008;22(2):177-87.

15 汪青松，许 浩，秦 松，等.轻度认知损害患者情节记忆的编码和提取〔J〕.中国神经科学杂志，2002;18(1):451-3.

16 Brewer JB，Zhao Z，Desmond JE，et al.Making memories:Brain activity that predicts how well visual experience will be remembered〔J〕.Science，1998;281(5380):1185-7.

17 Gabrieli JDE，Brewer JB，Desmond JE，et al.Special neural bases of two fundem ental memory processes in the human medial temporal lobe〔J〕.Science，1997;276:264-6.

18 谢丹丹.遗忘型轻度认知损害患者记忆错误的神经心理学研究〔D〕.安徽医科大学硕士学位论文，2011.

19 Katada E，Sato K，Ojika K，et al.Cognitive event-related potentials:Useful clinical information in Alzheimer＇s disease〔J〕.Curr Alzheimer Res，2004;1(1):63-9.

20 Taylor JR，Olichney JM.From amnesia to dementia:ERP studies of memory and language〔J〕.Clin EEG Neurosci，2007;38(1):8-17.

21 Simmons-Stern NR，Budson AE，Ally BA.Music as a memory enhancer in patients with Alzheimer＇s disease〔J〕.Neuropsychologia，2010;48(10):3164-7.

22 Olichney JM，Morris SK，Ochoa C，et al.Abnormal verbal event related potentials in mild cognitive impairment and incipient Alzheimer＇s disease〔J〕.J Neurol Neurosurg Psychiatry，2002;73(4):377-84.

23 Ally BA，Gold CA，Budson AE.The picture superiority effect in patients with Alzheimer＇s disease and mild cognitive impairment〔J〕.Neuropsychologia，2009;47(2):595-8.

24 Budson AE，Kowall NW.Using EEG and MEG to understand brain physiology in Alzheimer＇s disease and related dementias〔M〕.America:Wiley-Blackwell，2011:575-603.

25 Yonelinas AP.Receiver-operating characteristics in recognition memory:evidence for a dual-process model〔J〕.J Exp Psychol Learn Mem Cogn，1994;20(6):1341-54.

26 段 俐.记忆编码和提取过程的ERP研究——来源记忆与项目记忆的关系〔D〕.首都师范大学硕士学位论文，2005.

27 Ally BA，McKeever JD，Waring JD，et al.Preserved frontal memorial processing for pictures in patients with mild cognitive impairment〔J〕.Neuropsychologia，2009;47(10):2044-55.

28 Broughton M.Recognition event-related potentials and neuropsychological indices in healthy ageing and amnestic mild cognitive impairment〔D〕.The University of Queensland，2008.

29 Algarabel S，Escudero J，Mazón JF，et al.Familiarity-based recognition in the young，healthy elderly，mild cognitive impaired and Alzheimer＇s patients〔J〕.Neuropsychologia，2009;47(10):2056-64.

30 Ally BA，Gold CA，Budson AE.An evaluation of recollection and familiarity in Alzheimer＇s disease and mild cognitive impairment using receiver operating characteristics〔J〕.Brain Cogn，2009;69(3):504-13.

31 Wolk DA，Signoff ED，DeKosky ST.Recollection and familiarity in amnestic mild cognitive impairment:a global decline in recognition memory〔J〕.Neuropsychologia，2008;46(7):1965-78.

32 Westerberg CE，Paller KE，Holdstock JS，et al.When memory does not fail:familiarity-based recognition in mild cognitive impairment and Alzheimer＇s disease〔J〕.Neuropsychology，2006;20(2):193-205.

33 O'Connor MK，Ally BA.Using stimulus form change to understand memorial familiarity for pictures and words in patients with mild cognitive impairment and Alzheimer＇s disease〔J〕.Neuropsychologia，2010;48(7):2068-74.

34 Olichney JM，Taylor JR，Gatherwright J，et al.Patients with MCI and N400 or P600 abnormalities are at very high risk for conversion to dementia〔J〕.Neurology，2008;70(19 Part 2):1763-70.

35 Bennett DA，Leurgans S，Wuu J，et al.MRI-derived entorhinal volume is a good predictor of conversion from MCI to AD〔J〕.Neurobiol Aging，2004;25:1197-203.

36 Nordahl CW，Ranganath C，Yonelinas AP，et al.Different mechanisms of episodic memory failure in mild cognitive impairment〔J〕.Neuropsychologia，2005;43(11):1688-97.

37 Balthazar MLF，Yasuda CL，Cendes F，et al.Learning，retrieval，and recognition are compromised in aMCI and mild AD:are distinct episodic memory processes mediated by the same anatomical structures〔J〕?J Int Neuropsychol Soc，2010;16(01):205-9.

38 金志成.在认知神经科学中所应用的功能性磁共振成像技术〔J〕.华南师范大学学报(自然科学版)，2002;(2):106-13.

39 Bai F，Zhang Z.Abnormal functional connectivity of hippocampus during episodic memory retrieval processing network in amnestic mild cognitive impairment〔J〕.Biol Psychiatry，2009;(65):951-8.

40 Trivedi MA，Stoub TR，Murphy CM，et al.Entorhinal cortex volume is associated with episodic memory related brain activation in normal aging and amnestic mild cognitive impairment〔J〕.Brain Imaging Behav，2011;(5):126-36.

41 Clément F，Belleville S，Mellah S.Functional neuroanatomy of the encoding and retrieval processes of verbal episodic memory in MCI〔J〕.Cor-tex，2010;46(8):1005-15.

42 Trivedi MA，Murphy CM，Goetz C，et al.fMRI activation changes during successful episodic memory encoding and recognition in amnestic mild cognitive impairment〔J〕.Dement Geriatr Cogn Disord，2008;26:123-37.

43 Desgranges B，Baron JC，Lalevée C，et al.The neural substrates of episodic memory impairment in Alzheimer＇s disease as revealed by FDGPET:relationship to degree of deterioration〔J〕.Brain，2002;125(5):1116-24.

44 Forsberg A，Engler H，Almkvist O，et al.PET imaging of amyloid deposition in patients with mild cognitive impairment〔J〕.Neurobiol Aging，2008;29(10):1456-65.

45 Chételat G，Desgranges B，de la Sayette V，et al.Dissociating atrophy and hypometabolism impact on episodic memory in mild cognitive impairment〔J〕.Brain，2003;126(9):1955-67.