脑肾素－血管紧张素系统在脑缺血性损伤中的作用机制

脑肾素-血管紧张素系统在脑缺血性损伤中的作用机制

鲁国洲黄新武

(泸州医学院药学院药理学教研室，四川泸州646000)

关键词〔〕脑缺血；脑损伤；肾素-血管紧张素系统

中图分类号〔〕R965.1〔

通讯作者：黄新武(1972-)，男，副教授，硕士，硕士生导师，主要从事脑血管疾病及神经药理研究。

第一作者：鲁国洲(1986-)，男，在读硕士，主要从事脑血管疾病及神经药理研究。

随着肾素-血管紧张素(Ang)系统(RAS)的不断认识，发现脑中有着独立的RAS，且运用其阻断剂不仅在心血管疾病中取得了较满意的效果，甚至发现在脑缺血性损伤及其他脑功能退化性疾病中有着巨大潜力。该系统阻断剂的作用超越了调控脑血液循环，具有更大的保护神经的作用。这为脑缺血性损伤的治疗带来了希望，为更深入地了解RAS及发现新的治疗药物找到了新的切入点。本文对目前脑RAS在脑缺血性损伤中的作用机制作一综述。

1RAS

RAS主要由肾素、Ang原、AngⅠ、Ⅱ及其受体等组成，肾素能够促使Ang原转化为AngⅠ，AngⅠ在Ang转换酶(ACE)的作用下转化为AngⅡ，AngⅡ是RAS中活性最强的物质。AngⅡ的受体主要有两种亚型(AT1和AT2)，其通过激活这两种亚型受体发挥作用，如调节血压、水盐代谢等，这两种亚型受体的作用有部分拮抗效应，激活AT2能够抵消激活AT1的部分作用。最近〔1〕发现，AngⅠ在体内被ACE2代谢为Ang-(1～9)，AngⅡ和Ang-(1～9)又被代谢为Ang-(1～7)，这些及前肾素的发现，表明RAS成员及其生理效应仍在不断地被认识和完善中。

现在已经〔2〕证实，RAS在脑、肝、肾等器官中分布，且脑中有着独立的RAS，其主要通过AngⅡ激活其受体产生多种生理效应，包括调控脑部血液循环、血脑屏障功能，参与中枢交感反应、应激反应、激素的产生和释放及行为认知功能和脑免疫反应等。研究发现，AngⅡ的AT1受体在脑中分布广泛，主要存在中枢血管内皮，在一些特殊神经细胞中也有分布，如自律性神经细胞、行为认知调节神经细胞、星形胶质细胞及小胶质细胞等〔2〕。RAS在脑中仍有着很多的生理效应需要被认识。

2RAS在脑缺血性损伤中的作用

RAS中发挥重要生物学效应的主要为AngⅡ，AT1，AT2产生的效应部分拮抗，故发挥既损害又保护的机制。研究发现，在自发性高血压大鼠模型中，AngⅡ受体拮抗药坎地沙坦在与Ca2+通道阻滞剂氨氯地平的比较治疗中，坎地沙坦有着明显的神经保护作用〔2〕，而利尿剂同样能够很好地减少血容量，降低血压，消除水肿，但却未发现神经保护功能〔3〕。由此可以推测，RAS在血管性脑缺血中有超越调节水盐代谢及血压调控的作用。

2.1RAS加重脑损伤的作用机制

2.1.1RAS进一步加重脑缺血缺氧研究表明在脑缺血后能够激活脑RAS，引起脑血管收缩，并可通过复杂的内分泌机制，直接或间接诱导脑血管内皮释放内皮素〔4〕，加重中枢血流的减少，进一步加重脑缺血。由于脑供血不足，引起交感神经兴奋，激活外周RAS，使血压升高，导致血管外周阻力增加，引起脑供血的进一步减少。同时有研究表明，Ang-(1～9)能够增加纤维蛋白生成，促进血小板聚集，从而促进血栓形成〔1〕。通过肾素拮抗剂阿利吉仑对血液样本的处理，导致抗凝血酶(AT)Ⅲ活性明显升高，增加阿利吉仑的剂量，发现能够使ATⅢ的活性进一步增强，并逐渐显现抗血小板和抗凝剂的效果，抑制静脉血栓的形成，研究还表明，AngⅡ能够升高血小板内Ca2+浓度，促进血小板聚集〔5，6〕。

2.1.2刺激炎症因子的释放，引起炎症反应，加重神经细胞损伤通过在内毒素诱导的大鼠炎症模型中使用AT1受体拮抗剂，能够减少环氧酶-2，炎症细胞因子的释放，减轻炎症反应〔7〕。研究证明，醛固酮也是参与中枢炎症反应的一种主要的前炎症因子，其通过受体作用促进炎症因子的释放，而中枢免疫细胞星形胶质细胞和小胶质细胞可被直接损伤或炎症因子激活，参与中枢炎症反应〔2〕。转化生长因子(TGF)-β是一种炎症因子，在炎症反应、细胞生长及细胞凋亡中发挥重要作用。AngⅡAT1受体在中枢神经细胞及免疫细胞中表达，在慢性脑脊髓炎中发现AT1在星形胶质细胞、小胶质细胞及神经元中表达增高。实验证明，AngⅡ激活TGF-β的释放，并能够被坎地沙坦抑制，说明AngⅡ激活AT1促进TGF-β释放，促进炎症反应〔8〕。创伤性脑损伤中，肾素和Ang原增多，使用AT1阻滞剂，使炎症因子白细胞介素(IL)-1β、-6及肿瘤坏死因子(TNF)-α减少，减弱神经胶小胶质细胞活性，减轻脑损伤，使神经功能逐步恢复〔9〕。星形胶质细胞和小胶质细胞作为中枢免疫细胞，参与神经免疫反应。研究表明，小胶质细胞通过释放IL-1β、-6、TNF-α，促炎因子干扰神经再生，ACE抑制剂(ACEI)能够缓减射线诱导神经再生能力降低〔10〕。

RAS促进炎性介质释放，促使脑局部组织变质坏死，炎症细胞浸润，损伤脑血管内皮细胞，引起脑水肿，损伤神经细胞，诱导神经细胞凋亡或坏死，引起认知功能减退，学习记忆能力减退，脑功能退化。

2.1.3促进氧化应激，损伤神经细胞氧化应激是指机体在遭受各种有害刺激时，体内高活性分子如活性氧(ROS)产生过多，氧化程度超出氧化物的清除〔超氧化物歧化酶(SOD)、还原型谷胱甘肽(GSH)及还原型辅酶Ⅱ(NADPH)等在机体内发挥着抗氧化应激，保护机体免受氧化损伤〕，氧化系统和抗氧化系统失衡，从而导致组织损伤。氧化应激水平升高可诱发神经退化性问题如阿尔茨海默病、帕金森病。

肾素阻断剂阿利吉仑能够降低NADPH氧化酶活性，减轻氧化应激，减轻脑组织损伤〔11〕。ACEI能够升高脑海马和皮质的ATP水平，增强线粒体的稳定性，减少ROS产生，保护脑组织〔12，13〕。AngⅡ能够激活NADPH氧化酶，促进脑血管产生ROS〔14〕。AngⅡ处理组与空白对照组相比，SOD减少，增强氧化应激〔15〕。秋水仙碱引起脑损伤的原因目前认为是促使细胞凋亡和氧化应激，在秋水仙碱诱导的大鼠脑损伤模型中，发现ACE活性增强，AngⅡ增多，GSH减少，ROS增加，表明RAS能够激活NADPH氧化酶，产生氧化应激反应，损伤神经细胞〔16〕。乙酰胆碱(Ach)对大脑学习和记忆有着重要作用，现采用乙酰胆碱酯酶(AchE)抑制剂多奈哌齐能够较好地改善老年痴呆症状。通过注入莨菪碱造成的大鼠脑损伤模型，观察发现AchE活性增强，使Ach减少，采用ACEI培哚普利，能够抑制Ach的减少，改善模型大鼠的学习和记忆功能〔17〕，而有研究表明，氧化应激产物能够引起AchE活性增强〔18〕，说明RAS能够促进氧化应激，引起Ach减少，进一步加重痴呆的发生。

2.1.4破坏血脑屏障(BBB)，损伤神经细胞BBB对维持中枢神经系统正常生理状态具有重要的生物学意义。电子显微镜观察，脑内大多数毛细血管表面都被星形胶质细胞伸出的突起(血管周足)所包围，可知星形胶质细胞在BBB中有着重要作用。盐敏感性高血压大鼠模型实验中，采用奥美沙坦(未改变血压的剂量)能够减少BBB微血管的渗透，减缓脑认知功能衰退。BBB的渗透功能改变，屏障功能减退，会使得血液中的有害物质进入脑实质，引起脑损伤。AngⅡ受体拮抗剂能够减轻BBB的损伤，恢复紧密连接蛋白(TJ)及Ⅳ型胶原mRNA的表达，从而减轻AngⅡ诱导的BBB神经血管成分(TJ及Ⅳ型胶原)的破坏所导致的BBB渗透性增强及脑损伤〔19〕。此外，有实验证明，细胞及血液溶质大分子物质通过BBB后，AngⅡ AT2的表达增高〔20〕。

脑缺血时AngⅡ的增加，炎症反应及氧化应激产生有害物质破坏BBB，使其渗透性增加，进而损伤神经细胞，然而星形胶质细胞分泌Ang原，产生的AngⅡ能够促进TJ生成，对BBB的完整性及稳定性有着重要作用〔21〕，这可能与AngⅡ的水平及其受体效应不同有关。

2.2RAS减轻脑损伤的作用机制

2.2.1激动AngⅡ受体AT2发挥保护机制激动AT2能够拮抗AT1的效应，产生保护作用，但由于AT1在细胞中的表达较AT2高，故在AngⅡ增高时，往往在宏观上表现出AT1的效应，在使用AngⅡ受体拮抗剂，特别是选择性的AT1拮抗剂或AT2激动剂时，能够使AT2的效应表现出来。

脑缺血大鼠模型中，采用AT2激动剂C21能够增加脑供血，延缓脑认知功能的下降，在神经组织中能够促进神经细胞的分化和再生〔22〕。敲除AT2受体基因的转基因小鼠与野生型小鼠比较，转基因小鼠认知功能明显下降。通过AT2激动剂C21作用，明显增强中枢血流量及海马区域兴奋能力，并使得空间学习能力加强，AT2参与神经组织细胞分化及轴突再生〔23，24〕。研究表明，AT2在健康成年组织中的表达较少，但当发生疾病时，其表达增加，在神经组织的再生、分化、凋亡中发挥作用〔25〕。使用AT2阻断剂(PD123177)抑制了AT1阻断剂厄贝沙坦对大鼠脑梗死的保护作用，表明AT2在脑神经的保护中的重要作用〔26〕。

2.2.2RAS与雌激素受体(ER)αERα在大脑分布，与学习记忆有关。研究中〔27〕发现，在缺血性脑卒中、阿尔茨海默病小鼠中，雌激素可起到保护神经元的作用。

通过切除雌性大鼠卵巢实验发现，由于雌激素的缺乏，脑缺血时脑损伤加剧，而雌激素激动ERα，使AngⅡ降低，ACE2表达升高，使Bcl-2升高导致Caspase3降低，能抑制细胞凋亡。奥美沙坦能够使ERα的作用增强，抑制脑组织的损伤〔27〕，表明RAS与ERα之间有着一定的作用，可作进一步研究，为脑缺血时减轻脑损伤，保护脑组织提供新的方向。

2.2.3RAS与过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)γPPARγ主要表达于脂肪组织及免疫系统，与脂肪分化，机体免疫及胰岛素的抵抗密切相关。PPARγ激动剂能够抑制炎症反应，减轻淀粉样病变，增强线粒体功能和能量的利用，抑制凋亡抑制因子核因子(NF)-κB的活性，产生抗肿瘤的作用。

PPARγ激动剂能够减少AT1调节免疫和血压的能力，并减少AT1的表达，同时，AngⅡ激活AT1而减少PPARγ的活性〔1〕。PPARγ激动减轻炎症反应、氧化应激，清除老年痴呆中的淀粉样病变(Aβ)，促进神经干细胞增殖。AngⅡ激动AT2，诱导PPARγ激活，产生保护脑缺血，减少脑损伤，提高认知功能的作用〔28，29〕。

2.2.4RAS与神经营养因子神经营养因子通常在神经末梢以受体介导式入胞的方式进入神经末梢，再经逆向轴浆运输抵达胞体，促进胞体合成有关的蛋白质，从而发挥其支持神经元生长、发育和功能完整性的作用。

脑血流灌注不足时能够诱导神经营养因子表达，坎地沙坦能够增强神经营养因子受体表达〔30〕。脑源性神经营养因子(BNDF)能够支持神经细胞增殖、分化，维持脑功能。研究显示血管性痴呆(VD)大鼠组与正常组相比，神经元中尼氏体数量明显减少，BNDF明显降低〔31〕。AngⅡAT2能够保护脑缺血损伤，促进神经细胞生长、修复，可能与神经营养因子密切相关。

3RAS的其他作用

3.1前肾素及其受体前肾素即肾素的前体，前肾素可通过水解和非水解转变为肾素。在脑中肾素水平极低，然而却发现了前肾素及其受体，且前肾素受体在脑中的表达水平较高，目前对其除RAS外的功能仍不清楚〔32〕。基因敲出前肾素受体，减少AngⅡAT1的表达，降低Ang依赖性高血压〔33〕。

3.2Ang-(1～7)Ang-(1～7)激动Mas受体，减少自发性高血压大鼠氧化应激，神经细胞凋亡。目前研究表明，其可能通过①诱导AT1表达下降，②竞争性抑制ACE降低AngⅡ的水平。其能够降低丙二醛使脂质过氧化反应降低，减少细胞损伤；增强SOD，降低NADPH氧化酶活性，对抗氧化应激；降低诱导型NO合酶(iNOS)，减少NO的产生，降低神经细胞凋亡或坏死〔34〕。NO有着双重作用，有益或有害。iNOS及神经元型NOS(nNOS)产生的NO具有神经毒性，促进凋亡，而内皮型NOS(eNOS)产生的NO具有保护作用，在脑缺血早期能够促进微循环，减轻脑缺血，增强神经元的生存能力，抑制血小板聚集，减轻脑损伤。大鼠脑缺血模型，Ang-(1～7)处理组eNOS及NO水平明显升高，表明Ang-(1～7)能够使eNOS表达增加，促进NO释放，减轻脑缺血损伤〔35〕。

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〔2013-12-29修回〕

(编辑安冉冉/杜娟)