曲美他嗪对慢性心力衰竭患者心功能和血清MMP－9、TIMP－1的影响

曲美他嗪对慢性心力衰竭患者心功能和血清MMP-9、TIMP-1的影响

毛治尉李巧玲王平孙漾丽郭攀

(郑州大学附属郑州中心医院CCU，河南郑州450000)

关键词〔〕曲美他嗪；慢性心力衰竭；心功能；MMP-9；TIMP-1

中图分类号〔〕R541〔

第一作者：毛治尉(1971-)，男，硕士，主治医师，主要从事心血管内科方面的研究。

慢性心力衰竭(CHF)可以稳定、恶化或失代偿，心力衰竭发生发展的基本机制是心室重构〔1〕。心肌中的基质金属蛋白酶(MMPs)是一族对细胞外基质成分有降解作用的锌依赖性蛋白水解酶，可特异、高效地降解细胞外基质，是心室重构过程中基质降解的主要因素〔2〕。MMP-9、金属蛋白酶组织抑制因子(TIMP)-1是MMPs家族中的成员。曲美他嗪是哌嗪类新型代谢类细胞保护剂，可以显著改善CHF患者的心功能〔3〕。本文旨在研究曲美他嗪的心功能改善作用是否与心肌重构相关。

1对象与方法

1.1对象选取我院2010年6月至2013年9月确诊为CHF患者96例，均符合CHF诊断标准〔4〕。排除严重肝、肾等其他脏器存在严重疾病(恶性心律失常甲亢、贫血、哮喘或慢阻肺)。其中男64例，女32例，年龄52～83〔平均(66.4±10.2)〕岁。基础心脏疾病：冠心病56例，高血压心脏病16例，风湿性心脏病12例，扩张型心肌病12例。按照美国纽约心脏协会(NYHA)心功能分级〔4〕：Ⅱ级34例，Ⅲ级32例，Ⅳ级30例。CHF按随机字数表分为研究组和对照组各48例，两组一般资料差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。所有研究对象或者其监护人均签署知情书，研究经医院医学伦理委员会批准同意。见表1。

1.2方法

1.2.1治疗方案对照组给予标准的CHF药物，包括血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂或血管紧张素转换酶抑制剂、β-受体阻滞剂、螺内酯，部分患者间断使用地高辛，研究组在对照组的基础上加用曲美他嗪(万爽力，法国施维雅药厂，批号：H20055465)，曲美他嗪使用方法：20 mg，3次/d，连续服用半年。

表1　两组患者一般临床资料比较

1.2.2心率(HR)、6 min步行距离(6MT)测定患者于入组及治疗后6个月随访时测量HR及6MT。HR测量采用听诊器听诊计数1 h心跳次数，6MT测量让患者步行6 min后，再用直尺测量患者步行距离。

1.2.3左心室射血分数(LVEF)测定在入组及治疗后6个月随访时测定LVEF，采用彩色多普勒二维超声显像仪(惠普，HP5500)，于心尖四腔心切面用改良Simpson法测定LVEF，测量值取3个心动周期的平均值。

1.2.4血清MMP-9、TIMP-1测定在入组及治疗后6个月随访时采集静脉血5 ml，2 500 r/min离心10 min，分离上层血清，-70℃保存血清样本待产，采用双抗体夹心ELISA法测定MMP-9、TIMP-1水平，严格按照试剂盒操作说明进行检测。MMP-9、TIMP-1试剂盒购自博士德生物工程有限公司。

1.2.5疗效评价〔5〕显效：心功能NYHA分级改善Ⅱ级以上或者达到心功能Ⅰ级，症状、体征基本消失；有效：心功能NYHA分级改善Ⅰ级或者未达到心功能Ⅰ级，症状、体征有所改善；无效：未达到上述标准。

2结果

2.1两组患者HR、6MT的变化治疗前，两组HR、6MT差异均无统计学意义(t=0.283、0.407，P=0.778、0.685)；与治疗前比较，两组治疗后HR均显著降低、6MT均显著增加(t=4.263、4.732、9.211、7.764；均P<0.001)；治疗后，两组HR差异无统计学意义(t=1.930，P=0.057)，研究组的6MT高于对照组(t=2.231，P=0.028)。见表2。

2.2两组患者LVEF、MMP-9、TIMP-1的变化治疗前，两组患者LVEF、MMP-9、TIMP-1差异均无统计学意义(t=0.392、0.167、0.297，P=0.696、0.868、0.767)；与治疗前比，治疗后两组患者的LVEF、TIMP-1均显著升高，MMP-9显著降低(t=3.371、3.102、4.534、4.578、3.864、3.793；均P<0.001)；治疗后，研究组患者LVEF、TIMP-1显著高于对照组，MMP-9显著低于对照组(t=4.656、2.640、2.751，P=0.000、0.010、0.007)。见表2。

表2　两组患者治疗前后HR、6MT的变化比较

与治疗前比较:1)P<0.05；与对照组比较:2)P<0.05

2.3两组患者疗效比较研究组总有效率〔91.7%(44/48)〕显著高于对照组〔68.8%(33/48)〕(χ2=36.984，P=0.000)。其中显效36例(75.0%)vs 12例(25.0%)，有效8例(16.7%) vs 21例(43.6%)，无效4例(8.3%) vs 15例(31.3%)。

3讨论

CHF是一种严重的临床综合征，是各种严重心脏病进展后的严重阶段，可以分为以舒张功能障碍为主的舒张性心力衰竭和以收缩功能障碍为主的收缩性心力衰竭〔5〕。心力衰竭患者5年存活率和恶性肿瘤相当，5年病死率高达50%以上，严重心力衰竭1年死亡率甚至高达50%〔6〕。心力衰竭发生发展的基本机制是心室重构，心室重构的重要原因有细胞外基质发生变化，又称作心肌基质重构，是由于心脏基质成分合成和降解代谢紊乱引起的〔7〕。内源性MMP家族可以通过特异性降解心肌胶原基质，从而在心室重构中发挥重要作用，研究认为高水平的MMP-9会导致间质蛋白降解增加，从而促进心室重构；而低水平的TIMP-1会引起心肌基质蛋白质酶活性降低，基质蛋白降解过程受到影响，心肌胶原含量下降，从而促使心室形状发生改变〔8〕。曲美他嗪是一种哌嗪类的衍生物，可以改变心肌细胞的有氧代谢过程，提高ATP的生成效率以及保护线粒体结构及功能，从而直接在细胞层次上起到保护作用，提高心肌细胞对缺氧的耐受能力，且不影响血流动力学，无显著的负性肌力和血管扩张作用〔9〕。

本研究结果提示与常规治疗比较，曲美他嗪可以有效改善CHF患者心功能并对HR无影响，该结果与文献报道相似〔10〕。本研究还提示了联合使用曲美他嗪可以抑制细胞外基质发生变化，影响心肌细胞的有氧代谢途径，提高ATP生成效率并保护线粒体结构及功能，从而发挥改善心功能的作用，这与前人的研究结果类似〔11〕。此外，联合使用曲美他嗪对治疗CHF有显著作用，该结果与黄伟等〔12〕的研究结果一致。

综上所述，曲美他嗪可以有效改善CHF患者心功能，其作用机制可能为曲美他嗪对MMP-9、TIMP-1有抑制作用，从而抑制心肌重构，因而发挥改善CHF患者心功能的作用。

4参考文献

1乔雁翔，卢星文，谢昌明，等.慢性心力衰竭患者血清心肌肌钙蛋白与心肌重构及心脏功能的相关性分析〔J〕.宁夏医科大学学报，2013；35(8)：935-7.

2Maradni A，Khoshnevisan A，Mousavi SH，etal.Role of matrix metalloproteinases (MMPs) and MMP inhibitors on intracranial aneurysms：a review article〔J〕.Med J Islam Repub Iran，2013；27(4)：249-54.

3郭行雷.曲美他嗪对老年慢性心力衰竭患者心率变异性影响的研究〔J〕.重庆医学，2013；42(33)：4044-5.

4Schiavon F，Cuffaro S，Ometto F，etal.Takayasu arteritis and NYHA Ⅲ/Ⅳ idiopathic cardiomiopathy：tocilizumab proves effective and safe〔J〕.Joint Bone Spine，2014；81(3)：278-9.

5蔡静，李洁琪.肺心病合并房颤患者不同心功能分级时血浆脂联素与B型利钠肽前体及心功能的关系〔J〕.实用医学杂志，2012；28(24)：4056-8.

6中华医学会心血管病学分会，中华心血管病杂志编辑委员会.慢性心力衰竭诊断治疗指南〔J〕.中华心血管病杂志，2007；35(12)：1076-95.

7张坤，王爱敏，姜云霞，等.慢性心力衰竭患者自我管理的现状及影响因素分析〔J〕.现代生物医学进展，2014；14(6)：1159-63.

8Pulignano G，Del Sindaco D，Di Lenarda A，etal.Chronic renal dysfunction and anaemia are associated with cognitive impairment in older patients with heart failure〔J〕.J Cardiovasc Med (Hagerstown)，2014；15(6)：481-90.

9Hughes BG，Fan X，Cho WJ，etal.MMP-2 is localized to the mitochondria-associated membrane of the heart〔J〕.Am J Physiol Heart Circ Physiol，2014;306(5)：H764-70.

10Hughes BG，Schulz R.Targeting MMP-2 to treat ischemic heart injury〔J〕.Basic Res Cardiol，2014;109(4)：424.

11Zhou X，Chen J.Is treatment with trimetazidine beneficial in patients with chronic heart failure〔J〕?PLoS One，2014;9(5)：e94660.

12黄伟，姜桂花，常颂桔，等.曲美他嗪对老年高血压性心脏病慢性心力衰竭患者心功能及预后的影响〔J〕.中国医药导报，2013;10(1)：76-7，80.

〔2014-08-11修回〕

(编辑袁左鸣/滕欣航)