过氧化物酶增殖物激活受体δ对糖脂代谢的影响

·综述·

过氧化物酶增殖物激活受体δ对糖脂代谢的影响

陈宁园潘尚领

(广西医科大学病理生理学教研室，广西南宁530021)

关键词〔〕过氧化物酶增殖物激活受体δ；糖脂代谢

中图分类号〔〕R363〔

基金项目：国家自然科学基金资助项目(No.81360066)；广西自然科学基金资助项目(No.2013GXNSFA019180)

通讯作者：潘尚领(1965-)，男，博士，教授，博士生导师，主要从事衰老与长寿遗传学研究。

第一作者：陈宁园(1979-)，女，在读博士，讲师，主要从事衰老与长寿遗传学研究。

过氧化物酶增殖物激活受体(PPARs)是核受体超家族的成员之一，发现于1990年，迄今为止已确定3个亚型：PPARα、PPARβ/δ和PPARγ。其中PPARδ在糖脂代谢、转运和胰岛素敏感性方面发挥重要的调节作用。PPARδ的活化不仅可以减轻肥胖、改善胰岛素抵抗(IR)，还可促进巨噬细胞胆固醇代谢，抑制炎症介质表达而减缓动脉粥样硬化的进程。本文就PPARδ对糖脂代谢和老年相关性疾病的影响作一综述。

1PPARδ概述

1.1PPARδ的分子结构及其作用模式人类PPARδ基因含有441个氨基酸残基，定位于人染色体6p21.1～21.2，长度约为35 kbp。含有6个功能结构域：氨基端为转录激活功能区，特点为不依赖配体的细胞和组织特异性(A/B区)；DNA结合区(C区，亦称DBD区)，主要作用为参与DNA序列的识别和部分二聚体的形成；羧基端是配体结合区(E/F区，亦称LBD区)，此区域与视黄酸X受体(RXR)结合形成异源二聚体，共同组成配体依赖性的转录抑制/激活功能区;铰链区(D区)，可连接DNA结合区和配体结合区〔1〕。

PPARδ与RXR形成异源二聚体后，DBD区与靶基因启动子区的特异反应元件(PPRE)结合，从而对靶基因的(PPRE)表达进行调节〔2〕。不同的核受体辅助因子可与之结合可发挥相应的调节转录活性作用。

1.2PPARδ的组织分布及其配体PPARδ分布广泛，骨骼肌、心肌、脂肪、皮肤、胰岛和子宫等组织中均有较高表达。因PPARs家族的一个共同特点是PPARs的LBD区域含有一个Y型配体结合区，使PPARs既可以和单链脂肪酸又能和多个支链脂肪酸结合，故PPARδ配体数量庞大，结构类型丰富。PPARδ配体分为天然配体和合成配体，天然配体包括大多数不饱和脂肪酸、支链脂肪酸、氧化脂肪酸和硝基脂肪酸等〔3,4〕。人工合成的PPARδ激动剂GW501516、L-165041等则是PPARδ的选择性配体。GW501516能改善伴有IR的肥胖恒河猴的血脂异常，而L-165041在体内可升高啮齿类动物血浆高密度脂蛋白(HDL)水平〔5〕。

2PPARδ对糖代谢及2型糖尿病(T2DM)的影响

2.1PPARδ激活可改善胰岛素抵抗IR是指骨骼肌、脂肪、肝脏等胰岛素作用的靶组织对胰岛素的反应性和敏感性下降。由于PPARδ激动剂在不同肥胖小鼠模型中有减轻肥胖、改善糖耐量及降低IR的作用，由此其在维持体内葡萄糖稳态中的作用越来越受到重视。

有研究认为脂肪组织是人体最早产生IR的部位。PPARδ活化后可诱导PPARδ转基因小鼠的脂肪组织中与脂肪酸氧化相关的基因表达并通过增加棕色脂肪组织中解耦联蛋白的表达，增加能量的消耗。使白色脂肪组织作为底物供应的脂质储存减少，从而减轻肥胖，降低胰岛素敏感组织的脂肪负荷，减轻IR〔6〕。PPARδ还可以减少血液循环中游离脂肪酸含量及内脏脂肪含量,通过葡萄糖-脂肪酸循环增加胰岛素介导的脂肪、肌肉等周围组织对葡萄糖的摄取,外周IR得以减轻。

骨骼肌能量代谢旺盛，是胰岛素作用的敏感组织。在代谢综合征模型ob/ob小鼠中，PPARδ活化后可改善骨骼肌胰岛素敏感性，其作用机制已证实与PPARδ激动剂增强骨骼肌氧化能力、增加脂肪酸分解代谢、胆固醇流出及能量消耗紧密相关。另有研究显示，PPARδ基因敲除小鼠在给予高脂饮食后显示出易于肥胖的倾向，而PPARδ基因过表达或被PPARδ人工激动剂GW501516激活的小鼠不易发生饮食诱发的肥胖且IR下降，骨骼肌中具有氧化代谢能力的I型肌纤维含量增多，小鼠长时间进行有氧运动的能力增强〔7〕。

肝脏亦为胰岛素在体内作用的重要靶器官，脂质若在肝脏内过度积聚则易产生IR。PPARδ人工激动剂GW501516应用于高脂饮食诱导的肥胖小鼠时可减少脂质在肝内的积聚,通过增强胰岛素受体底物-2(IRS-2)相关的磷脂酰肌醇-3激酶(PI-3K)活性,改变脂联素、瘦素等脂肪组织分泌的激素水平,促进胰岛素的信号转导，使胰岛素敏感性提高。此外，PPARδ活化后可通过增加糖酵解和激活磷酸戊糖途径，在促进肝脏脂肪酸氧化的同时减少肝糖的输出，增加糖的利用，改善IR〔8〕。

2.2PPARδ与T2DMT2DM是老年糖尿病的主要类型，严重影响老年人的生活质量，而IR是T2DM的显著特征。对代谢综合征模型ob/ob小鼠的后续研究表明，PPARδ激动剂在治疗T2DM和代谢综合征方面具有潜在价值。Chen等〔9〕报道，ob/ob小鼠使用PPARδ激动剂GW501516治疗2 w后，体重增加减少，糖耐量改善，空腹血糖达到正常水平，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平升高，而餐后血糖、血清胰岛素水平和总胆固醇(TC)/ HDL-C比值均显著下降。Luquet等〔10〕认为通过3 w的游泳锻炼,可以增加小鼠骨骼肌PPARδ mRNA和蛋白表达,直接参与肌肉重塑并减轻IR,胰岛素敏感性提高后可使血糖降低。上述研究结果提示PPARδ活化或表达增加后可通过减轻肥胖，促进脂肪组织和骨骼肌的脂肪酸氧化等途径，改善胰岛素敏感性，达到治疗T2DM的目的。

T2DM患者的胰岛β细胞功能在疾病发展过程中常出现进行性下降，而PPARδ在胰腺β细胞的表达水平较高，其在胰岛β细胞中通过激活脂肪酸的分解代谢，使β细胞免受代谢应激损伤〔11〕。T2DM模型db/db小鼠使用GW501516处理后，基础血糖和胰岛素水平均下降,提示 GW501516 可使有缺陷的胰岛β细胞功能恢复，在提高胰岛素敏感性中发挥有益作用。

3PPARδ对脂代谢及动脉粥样硬化(AS)的影响

3.1PPARδ对各组织脂代谢的调控PPARs作为一类与脂肪酸代谢密切相关的转录因子，扮演着调控脂类代谢的重要作用。PPARδ通过对各种脂类代谢旺盛组织(如脂肪、肝脏、骨骼肌、心肌等)的脂肪酸氧化相关基因表达调控，在前脂肪细胞分化，脂质转运和利用中发挥重要作用，进行对脂肪酸氧化代谢有普遍的调节。

PPARδ在脂肪细胞中的表达量较低，但可通过上调棕色脂肪组织(BAT)中与脂肪酸氧化代谢及氧化磷酸化解耦联相关的基因表达，使VP16-PPARδ转基因小鼠不易发生饮食诱发的肥胖症，减少脂肪细胞内甘油三脂(TG)含量，降低血浆游离脂肪酸浓度〔12〕。Roberts等〔13〕将肥胖症小鼠脂肪细胞中PPARδ基因敲除后，观察到类似的脂肪组织减少现象。有研究显示PPARδ可能还与前脂肪细胞的分化相关，PPARδ基因敲除小鼠的BAT和白色脂肪组织(WAT)呈现与体重相关的减少。

PPARδ在骨骼肌中的表达明显高于其余两种亚型，其作为脂肪酸代谢的诱导物已被大量研究证实。体内实验〔14〕显示，骨骼肌特异性表达VP16-PPARδ的转基因小鼠模型中，与线粒体呼吸作用及脂肪酸氧化代谢相关的蛋白或酶类在小鼠骨骼肌的表达量增加，肌纤维发生重构，使骨骼肌中具有氧化代谢能力的I型肌纤维含量增多。体外实验〔15〕也显示合成的PPARδ激动剂可以促进骨骼肌细胞的氧化反应能力，促进I型肌纤维生成相关基因的表达。此外，在对小鼠进行耐力训练之后，可见氧化型肌纤维含量和腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)表达增加。上述研究表明，当骨骼肌中PPARδ活化后，可促进脂肪酸氧化及肌纤维重构；有氧运动则可能是通过增加的AMPK表达，促进PPARδ的反式激活。

PPARδ亦是参与心肌脂肪酸氧化的重要调控因子。PPARδ基因敲除实验或其激动剂刺激实验均发现PPARδ在心肌细胞的脂肪酸氧化代谢中起到关键作用，可能与防止原发性心肌病有关〔16〕。PPARδ在小鼠心肌内的表达降低，可引起心肌脂肪酸氧化代谢能力下降，心肌收缩力和心输出量降低，最终导致心功能障碍，引发心肌肥厚以及充血性心力衰竭等〔17〕。此外，研究〔18〕显示PPARδ的表达可以减少由于缺血再灌注损伤所引起的心肌细胞损伤，对心脏疾病中的炎症因子有抑制作用〔19〕。因此，PPARδ不仅是一种重要的参与心肌细胞脂肪酸氧化的调控因子，同时还对心肌细胞有保护作用。

肝脏并非PPARδ分布最多的组织，却是PPARδ作用的重要靶器官。PPARδ在肝脏中的主要功能缺乏特异性，主要作用是调节葡萄糖的利用和脂蛋白的代谢。使用人工合成的PPARδ激活剂GW501516治疗肥胖恒河猴4 w后，发现低密度脂蛋白(LDL)和TG水平的下降以及HDL水平的上升均非常明显；血清中与HDL相关的载脂蛋白(apoA)-Ⅰ、apoA-Ⅱ和apoA-Ⅲ水平也有所升高〔20〕。对PPARδ基因敲除的小鼠给予高脂饮食喂养发现，小鼠血浆中的TG、极低密度脂蛋白(VLDL)水平明显升高，肝脏中VLDL的含量增加，脂蛋白酯酶活性降低，进一步表明PPARδ可通过对血脂水平的调控影响肝脏的脂代谢功能。

3.2PPARδ与AS鉴于PPARδ对脂代谢的显著影响，众多研究都试图探寻PPARδ激动剂在治疗AS方面的重要作用。

AS是一种多因素参与并严重威胁老年人健康的慢性炎症性疾病，其发病因素复杂，早期的病理机制是巨噬细胞内胆固醇酯的过度积聚，进而形成泡沫细胞所致。PPARδ参与巨噬细胞胆固醇代谢，从而可对AS的形成发挥调控作用，但具体作用仍存在争议。有研究〔21〕报道人单核细胞经GW501516处理后可增加ATP结合盒转运子A1(ABCA1)的表达，使细胞内胆固醇在apoA-I介导下外流增加，有利于维持细胞内胆固醇的动态平衡。与此相反的是，Li等〔22〕研究发现，无论激活还是敲除PPARδ，细胞内胆固醇的外流量并未发生改变。

此外，AS的发生还与血管炎症反应关系密切，单核细胞趋化蛋白(MCP)-1等炎症介质可引发血管内炎症反应从而促进AS的发生发展。有研究〔23〕显示PPARδ经GW501516活化后，可降低炎症介质MCP-1、MCP-3和白细胞介素(IL)-1β的水平，进而抑制AS的发生，但对细胞内胆固醇的累积和外输出量没有影响。Bojic等〔24〕用高脂饮食喂养敲除了低密度脂蛋白受体(LDLR)的小鼠，同时给予PPARδ激动剂GW501516，发现GW501516具有抗炎作用，8 w后处理组小鼠的AS病灶范围减小。综上可知，PPARδ可能在促进巨噬细胞胆固醇代谢和抑制炎症介质表达、改善AS的发生中起到一定作用，但目前尚无定论，有待进一步的研究。

4展望

综上所述，因PPARδ在肝脏、骨骼肌和脂肪等代谢活跃部位表达广泛，对糖脂代谢及能量耦联发挥重要调控作用，故其将来可能成为治疗老年相关性疾病如T2DM及AS等疾病的理想靶标。GW501516是葛兰素史克公司发现的PPARδ特异选择性激动剂，目前进展迅速，已进入Ⅱ期临床试验，具有重要的临床应用价值。

5参考文献

1Aagaard MM,Siersbaek R,Mandrup S,etal.Molecular basis for gene-specific transactivation by nuclear receptors 〔J〕.Biochim Biophys Acta,2011;1812(8):824-35.

2Gregory SH,Michael TL,Christopher KG,etal.PPARs and lipid ligands in inflammation and metabolism〔J〕.Chem Rev,2011;111(10):6321-40.

3Schupp M,Lazar MA.Endogenous ligands for nuclear receptors:digging deeper 〔J〕.J Biolo Chem,2010;285(52):40409-15.

4Schopfer FJ,Cole MP,Groeger AL,etal.Covalent peroxisome proliferator-activated receptor gamma adduction by nitro-fatty acids:selective ligand activity and anti-diabetic signaling actions 〔J〕.J Biolo Chem,2010;285(16):12321-33.

5Grygiel-Górniak.Peroxisome proliferator-activated receptors and their ligands:nutritional and clinical implications-a review〔J〕.Nutrition，2014;14:13-7.

6Francisco A，Radha D，Pyarasani F，etal.Peroxisome proliferator-activated receptor targets for the treatment of metabolic diseases〔J〕.Med Inflam，2013;549627:18.

7Smeets PJ,Teunissen BE，Planavila JA，etal.Inflammatory pathways are activated during cardiomyocyte hypertrophy and attenuated by peroxisome proliferator-activated receptors PPARα and PPARδ〔J〕.J Biolo Chem，2008;283:29109-18.

8Liu S,Hatano B,Zhao M.Role of peroxisome proliferator-activated receptor(delta)/(beta)in hepatic metabolic regulation〔J〕.J Biol Chem,2011;286(2):1237-47.

9Chen W,Wang LL,Liu HY,etal.Peroxisome proliferator-activated receptor delta-agonist,GW501516,ameliorates insulin resistance,improves dyslipidaemia in monosodium L-glutamate metabolic syndrome mice〔J〕.Basic Clin Pharmacol Toxicol，2008；103(3):240-6.

10Luguet S,Gaudel C,Holst D,etal.Roles of PPAR delta in lipid absorption and metabolism :a new target for the treatment of type 2 diabetes〔J〕.Biochim Biophys Acta,2005;1740(2):313-7.

11Jose L,Sebastian B,David V,etal.PPARβ/δ affects pancreatic β cell mass and insulin secretion in mice〔J〕.J Clin Inves,2012;122(11):4105-17.

12Wang YX,Lee CH,Tiep S,etal.Peroxisome-proliferator-activated receptor delta activates fat metabolism to prevent obesity 〔J〕.Cell,2003;113(2):159-70.

13Roberts LD,Murray AJ,Menassa D,etal.The contrasting roles of PPAR delta and PPAR gamma in regulating the metabolic switch between oxidation and storage of fats in white adipose tissue 〔J〕.Genome Biol,2011;12(8):R75.

14Gan Z,Rumsey J,Hazen BC,etal.Nuclear receptor/microRNA circuitry links muscle fiber type to energy metabolism〔J〕.J Clin Invest,2013;123(6):2564-75.

15Gan Z,Burkart-Hartman EM,Han DH,etal.The nuclear receptor PPARbeta/delta programs muscle glucose metabolism in cooperation with AMPK and MEF2 〔J〕.Genes Dev,2011;25(24):2619-30.

16Salman Azhar.Peroxisome proliferator-activated receptors,metabolic syndrome and cardiovascular disease〔J〕.Future Cardiol,2010;6(5):657-91.

17Wang P,Liu J,Li Y,etal.Peroxisome proliferator-activated receptor(delta)is an essential transcriptional regulator for mitochondrial protection and biogenesis in adult heart 〔J〕.Circ Res,2010;106(5):911-9.

18Kapoor A,Collino M,Castiglia S,etal.Activation of peroxisome proliferator-activated receptor-beta/delta attenuates myocardial ischemia/reperfusion injury in the rat〔J〕.Shock,2010;34(2):117-24.

19Millar JS.Novel benefits of peroxisome proliferator-activated receptors on cardiovascular risk 〔J〕.Curr Opin Lipidol,2013;24(3):233-8.

20Lee J,Chung WY.The role played by the peroxisome proliferatoractivated receptor-beta/delta(PPAR beta/delta)activator,GW501516,in control of fatty acid metabolism:a new potential therapeutic target for treating metabolic syndrome〔J〕.Endocrinology,2011;152(5):1742-4.

21Ogata M,Tsujita M,Hossain MA,etal.On the mechanism for PPAR agonists to enhance ABCA1 gene expression〔J〕.Atherosclerosis,2009;205(2):413-9.

22Li AC,Binder CJ,Gutierrez A,etal.Differential inhibition of macrophage foam-cell formation and atherosclerosis in mice by PPARalpha,beta/delta,and gamma 〔J〕.J Clin Invest,2004;114(11):1564-76.

23Bojic LA,Huff MW.Peroxisome proliferator-activated receptor δ:a multifaceted metabolic player 〔J〕.Curr Opin Lipidol,2013;24(2):171-7.

24Bojic LA,Burke AC,Chhoker SS,etal.Peroxisome proliferator-activated receptor δ agonist GW1516 attenuates diet-induced aortic inflammation,insulin resistance,and atherosclerosis in low-density lipoprotein receptor knockout mice 〔J〕.Arterioscler Thromb Vasc Biol,2014;34(1):52-60.

〔2014-09-12修回〕

(编辑郭菁/滕欣航)