肥胖诱导胰岛素抵抗机制研究进展



肥胖诱导胰岛素抵抗机制研究进展

孙颖魏聪1，2，3李红蓉4刘红利1郎艳松4

(南京中医药大学基础医学院，江苏南京210000)

关键词〔〕肥胖；胰岛素抵抗

1河北以岭医药研究院

2国家中医药管理局重点研究室(心脑血管络病)

3河北省络病重点实验室4河北医科大学

第一作者：孙颖(1987-)，女，在读博士，主要从事中医临床基础研究。

研究显示，肥胖尤其是腹型肥胖是胰岛素抵抗(IR)的独立危险因素，目前已证实体脂的堆积与胰岛素抵抗、2型糖尿病、代谢综合征等疾病的发病极为相关〔1〕。生理条件下，胰岛素在细胞表面结合并激活胰岛素受体，诱导胰岛素受体底物-1/2(IRS-1/2)磷酸化，磷酸化的IRS-1与蛋白质磷脂酰肌醇-3激酶(PI-3K)结合并使其激活，继而激活下游的蛋白激酶B(Akt)，促进葡萄糖转运体-4(GLUT-4)的合成，进而使得细胞对葡萄糖进行摄取。胰岛素信号传导障碍与细胞葡萄糖代谢及IR的发展密切相关，肥胖状态下，由于游离脂肪酸(FFA)增加、脂质沉积、炎症通路的激活、内质网应激及线粒体功能障碍等原因，都会使胰岛素的效应通路受到影响，导致IR〔2〕。

1FFA增加

研究证实，胰岛素敏感性正常时，胰岛素可以抑制激素敏感脂肪酶(HSL)的活性，进而减少脂肪分解，又可抑制脂肪酸进入循环系统。而肥胖状态下，脂肪组织中HSL活性增强，导致脂肪分解增加，继而引起血浆FFA明显增加。循环FFA的增加，是过剩的脂质阻碍糖代谢的重要途径之一。通过糖-脂肪酸循环，大量脂肪的溶解及FFA的升高可造成糖与脂肪酸代谢竞争，导致糖代谢氧化和非氧化途径缺陷，糖的利用率下降。此外还通过抑制外周组织对葡萄糖的摄取和利用，抑制肌糖原的合成，促进糖异生等影响葡萄糖代谢。

饱和脂肪酸通过作用于Toll-样受体(TLR)的直接作用以及与炎症因子的间接作用激活炎症信号通路。TLR-4可被饱和脂肪酸激活，进而促进Jun氨基端激酶(JNK)与核因子抑制蛋白(IKK)激活，两者的活性增强使IRS-1丝氨酸残基磷酸化增强及酪氨酸残基磷酸化减弱，胰岛素活性受到抑制。此外，脂肪酸通过促进炎症因子表达干扰线粒体功能、干扰糖脂代谢相关基因及相关酶表达、增加肌肉活性氧水平、减少GLUT-4基因表达等途径干扰胰岛素信号转导通路〔3〕。

2甘油三酯(TG)异位沉积

肥胖时，循环中的FFA超过脂肪的代谢及蓄积能力，沉积在原本储脂能力有限的组织中，如肝脏、肌肉等，异常的脂质沉积是造成IR的重要原因之一〔4，5〕。

脂肪细胞中释放出来的FFA经过血液循环沉积到骨骼肌细胞及肝细胞中，使蛋白激酶C(PKC)和IKK-β活性增强，从而导致IRS-1活性降低、PI-3K活性下降，GLUT-4表达减少，表现出IR〔6〕。正常情况下，IRS的酪氨酸残基磷酸化后，激活PI-3K的磷酸化，促进胰岛素信号的激活，而高TG血症或者TG在其他组织异位沉积会增加IRS-1上丝氨酸/苏氨酸的磷酸化同时降低酪氨酸残基的磷酸化，导致PI-3K以及下游蛋白Akt活性的下降，并且阻止GLUT-4的易位，破坏胰岛素作用的信号通路进而引起IR。同时，IR时胰岛素对脂肪分解的能力下降，又会进一步加重TG的代谢紊乱〔7〕。

TG异位沉积的部位不同，对胰岛素的分泌及其信号传导的影响机制也不同。TG在胰岛细胞内堆积会抑制葡萄糖刺激的胰岛素分泌，导致胰岛细胞数量减少与功能衰竭；TG在肝细胞内蓄积，会通过活化PKC和JNK-1来干扰IRS上酪氨酸的磷酸化，破坏胰岛素激活糖原合酶的作用并降低肝脏中胰岛素对糖异生的抑制作用，并引起肝脏IR〔8，9〕；TG在肌肉沉积，使肌肉组织优先利用脂肪，从而抑制 GLUT-4对葡萄糖的摄取，TG代谢中间产物甘油二酯可作为第二信使激活PKC进而阻止胰岛素信号传导，引起肌肉IR〔10〕。

3脂肪细胞因子分泌异常

脂肪组织不仅是一个储能器官，而且在代谢调节、神经内分泌和免疫与炎症等方面有重要调节作用。脂肪组织表达和分泌多种激素被称为“脂肪因子”，包括瘦素、脂联素、抵抗素及肿瘤坏死因子(TNF)α、白细胞介素(IL)6等都在IR发生发展中起重要作用〔11，12〕。

3.1趋化素(Chemerin)Chemerin在脂肪组织中高度表达，它能通过作用于自身受体，促进脂肪细胞分化及葡萄糖转运，并可对脂肪组织及脂质代谢产生影响〔13〕。沉默成熟脂肪细胞Chemerin基因，可使脂肪分解减少，并使糖脂代谢稳态相关基因表达减少，如GLUT-4、脂联素、瘦素的基因表达均下调〔14，15〕。其可能的机制是增加细胞内钙离子浓度与细胞外信号调节激酶1/2(ERK1/2)的磷酸化水平，ERK1/2磷酸化能促进成熟脂肪细胞的脂肪分解。另外，Chemerin使骨骼肌中IRS-1丝氨酸磷酸化明显增加。胰岛IRS-1的丝氨酸/苏氨酸磷酸化能抑制其酪氨酸残基磷酸化，因而影响PI-3K/Akt磷酸化的激活，进而影响胰岛素信号通路〔16〕。

3.2血清视黄醇结合蛋白4(RBP4)研究发现，肥胖者血清RBP4的含量或者脂肪组织RBP4 mRNA的表达与IR具有相关性。RBP4的表达与GLUT-4的水平呈负相关〔17，18〕，肥胖者的脂肪组织中，脂肪细胞的数量和体积增加，炎性细胞浸润，GLUT4受损，脂肪细胞RBP4 mRNA的表达上调，RBP4分泌增加〔19，20〕。在肝脏中，过度上调的RBP4直接刺激磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)的表达，刺激肝脏糖异生。在骨骼肌中，RBP4通过影响PI-3K途径中相关酶的活性以及抑制胰岛素受体底物(IRS1)磷酸化的过程以降低胰岛素的敏感性〔21〕。总之，RBP4的增加会导致骨骼肌对葡萄糖的摄取及利用减少、肝脏葡萄糖输出的增加，最终促发IR及糖调节能力受损。

3.3TNF-α和IL-6TNF-α和IL-6都可降低脂蛋白脂酶的活性，造成细胞内的脂肪分解增加以及循环脂肪酸的浓度升高，在骨骼肌中，两者均可通过激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)及增加脂肪酸氧化来使胰岛素的作用减弱；Meta分析结果显示，两者均参与了2型糖尿病早期IR的发生〔22〕。

TNF-α多由巨噬细胞及淋巴细胞分泌产生，其影响胰岛素敏感性的机制主要是干扰IRS-1的磷酸化及抑制GLUT-4由细胞内向细胞膜转位〔23〕。IL-6则多由内脏脂肪产生，脂肪组织是IL-6的主要产生部位，在炎症过程中，约15%～30%的IL-6由脂肪组织产生。IL-6不仅直接刺激肝脏产生TG，进而造成高TG血症，而且干预葡萄糖运转，机制可能与AMPK活化有关〔24～26〕。

3.4脂联素脂联素是机体的脂质代谢和血糖稳态的调控网络中的重要调节因子，在脂肪组织中高度表达。临床研究发现血浆脂联素水平与体脂百分比呈显著负相关，与胰岛素敏感性指数呈正相关。脂联素可通过促进骨骼肌细胞的脂肪酸氧化等途径改善胰岛素敏感性，并可以明显改善TNF-α引起的炎症反应〔27，28〕。

3.5瘦素瘦素大部分由白色脂肪产生，尤以皮下脂肪表达最为显著，多达80%。脂肪组织中瘦素含量及其基因表达与肥胖程度呈正相关，这种特性使得瘦素可以作为脂肪总量多少的指示剂〔29，30〕。瘦素的主要效应是作用于中枢神经系统以控制食物摄入量和提高能量消耗。研究显示，在肥胖状态下，瘦素可以引发内皮素(ET)-1及一氧化氮合酶(NOS)合成，以及单核细胞趋化蛋白(MCP)-1等分泌促进炎症，并且可激活胰岛β细胞的ATP敏感K+通道，抑制胰岛素分泌并使胰岛素储存脂肪作用降低，从而引发IR；另外，瘦素可以促进脂肪分解，使FFA浓度增加，使IR程度增加〔31〕。

3.6抵抗素研究表明，抵抗素在肥胖动物体内表达增加，可拮抗胰岛素的生物效应、降低糖耐量，导致IR的发生。其机制可能为与调节肝脏的糖代谢过程、降低肝细胞内胰岛素受体的表达和糖原合酶(GS)的活性并升高糖原磷酸化酶活性有关〔32〕。另外抵抗素可通过阻止胰岛素受体磷酸化从而阻碍胰岛素信号IRS-1/PI-3K/Akt途径，参与IR〔33〕。

4线粒体功能障碍

研究发现，高脂饮食及肥胖状态下存在骨骼肌及肝脏细胞线粒体损伤，并与IR密切相关。高脂饮食喂养大鼠后首先发现骨骼肌脂类代谢能力增强，线粒体呼吸作用代偿性增强，继而出现了IR；在高脂饮食诱导下，肝脏线粒体氧化应激增加，脂质过氧化水平增高，线粒体呼吸功能明显降低，同时伴有肝脏脂肪蓄积及IR，以上研究结果提示线粒体损伤可能是造成IR的机制之一。高脂饮食诱导动物IR时，也伴随细胞线粒体损伤，过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)和过氧化物酶体增殖物活化受体转录辅助因子1α(PGC-α)升高，以及细胞中线粒体密度增加〔34〕，提示线粒体损伤伴随IR。

有学者认为，肥胖通过多种损伤机制诱导IR，线粒体功能障碍是多种损伤因素下进一步的病理损伤。高脂肪酸造成线粒体氧化能力降低，活性氧(ROS)增加，使线粒体数量减少、功能受损，另外，ROS及脂代谢产物与胰岛素敏感性及一些参与损害胰岛素信号通路的激酶(如JNK和PKC)紧密相关，这些激酶会造成胰岛素诱导的IRS-1酪氨酸磷酸化过程障碍，进而影响葡萄糖代谢〔35，36〕。

5内质网应激

低氧、高糖、化学毒物等多种刺激因素可通过耗竭内质网(ER)腔内钙离子、减少蛋白质从ER向高尔基体转运等途径，导致未折叠或错误折叠蛋白质在ER腔内蓄积，使ER功能发生改变，即为折叠蛋白反应(UPR)，又称为内质网应激(ERS)。肥胖动物及肥胖患者的肝脏、大脑、胰岛细胞等部位长期存在ERS〔37〕。内质网功能障碍是代谢异常的促进因子减轻内质网应激可改善脂质代谢和胰岛素敏感性〔38，39〕。

目前没有单一的机制解释内质网应激导致IR的过程，有研究发现内质网应激通过激活肌醇激酶1α/c-Jun氨基端激酶(IRE-1α-JNK)信号来减弱Akt的磷酸化和促进IRS丝氨酸磷酸化，影响胰岛素信号转导，导致IR。另外内质网应激可通过影响脂肪生成和能量平衡改善IR〔40〕。虽然机制未能完全明确，但是ERS可以影响脂质生成、脂质储存以及糖代谢却是不争的事实〔41〕。

6巨噬细胞浸润脂肪

巨噬细胞浸润白色脂肪是肥胖轻度炎症的特征之一，巨噬细胞是TNF-α与IL-6的重要来源。肥胖脂肪组织分泌更多的脂肪因子如MCP-1、TNF-α、巨噬细胞炎性蛋白(MIP)-1β等，导致巨噬细胞大量渗入脂肪组织〔42，43〕。脂肪因子通过激活Janus激酶/信号转导和转录激活子(JAK/STAT)通路、AMPK通路、PI-3K通路，增加巨噬细胞内Ca2+内流，并可引起糖尿病、心血管疾病的发生发展。

过度的代谢负荷、缺氧环境下，脂肪细胞中内质网应激等途径被活化，通过JNK、PKC和IKK-β通路诱导IR并引起炎症反应，也使得巨噬细胞大量浸润脂肪组织，巨噬细胞又释放各种炎性因子加剧炎性反应，造成恶性循环〔41〕。

总之，能量摄入过剩及肥胖不利于人体代谢平衡，循环中增加的FFA、TG的异常代谢与沉积、脂肪细胞因子的异常分泌、线粒体损伤、ERS以及巨噬细胞对脂肪组织的浸润，最终都可能导致IR及胰岛细胞功能障碍。深入研究肥胖导致IR的机制可为进一步预防及治疗提供更为有效的靶点及途径。

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〔2014-12-27修回〕

(编辑李相军/滕欣航)

通讯作者：魏聪(1979-)，女，博士，主任医师，主要从事络病学研究。

基金项目：国家重点基础研究发展计划(973计划)项目(No.2012CB518606)

中图分类号〔〕R151.1〔

文献标识码〕A〔

文章编号〕1005-9202(2015)21-6268-04；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2015.21.128