阿尔茨海默病药物治疗研究进展

曾纪荣　(赣州市人民医院药剂科，江西　赣州　341000)



阿尔茨海默病药物治疗研究进展

曾纪荣(赣州市人民医院药剂科，江西赣州341000)

〔关键词〕阿尔茨海默病;神经保护剂

第一作者:曾纪荣(1965-)，男，副主任药师，主要从事药剂科管理研究。

阿尔茨海默病(AD)是发生在早老及老年期以进行性痴呆和精神行为异常为主的中枢神经系统退行性疾病(ND)。其发病机制复杂，至今仍未清楚阐明。本文就AD的药物治疗现状作一综述。

1　作用于神经递质的药物

1. 1胆碱酯酶抑制剂AD的药物治疗主要目标是改善认知和行为障碍，减缓疾病的进展或有可能情况下防止和延缓疾病的发生。这些药物着重于增加中枢神经系统(CNS)的乙酰胆碱酯酶抑制剂的释放。目前，国内外研究最多且应用最多的药物有5个:他可林、多奈哌齐、利斯的明、加兰他敏和我国自己研制并已上市的药物石杉碱甲。此外，其他治疗AD的乙酰胆碱酯酶抑制剂还有美曲磷脂、毒扁豆碱及其衍生物和控释制剂。毒扁豆碱因其半衰期短(30 min)、首过效应强、易产生毒副作用而受限。

1. 2胆碱能受体激动剂主要是毒蕈碱型(M)和烟碱型(N)受体，尤其是M1受体的选择性激动剂。M1受体激动剂不但能减轻AD的症状，而且能延缓病情的发展。这类药物有占诺美林、米拉美林、AF系列化合物、SB202026等，其中占诺美林、AF102B、SB202026在临床试验中分别证实有改善症状的作用。1. 3谷氨酸受体阻断剂此类药物可阻止过量的神经递质谷氨酸传递造成的兴奋毒性，起到保护神经元的作用。代表药有黄皮酰胺、美金刚。

2　神经保护剂

2. 1抗氧化剂大量证据表明氧化应激在AD中扮演着重要的角色。正常细胞代谢生成的少量活性氧(ROS)可被及时清除，而AD中产生大量的ROS破坏了生成-清除的平衡，导致氧化应激反应。抗氧化剂通过清除或减少ROS等氧化刺激因素的产生，从而对神经元具有保护作用。日本厚生省批准上市的依达拉奉，是临床使用的自由基清除剂，仅可延缓病情的发展。在大规模的神经保护治疗临床(DATATOPO)研究中发现维生素E、B型单胺氧化酶(MAO-B)抑制剂均存在神经保护的潜在益处，但仍存在很大的争议。Dinebon是以线粒体为靶点的抗氧化剂，由Medivation和Pfizer共同研发，在Ⅱ期临床试验中显示出较好的疗效，可Ⅲ期试验治疗效果不明显〔1〕。内源性抗氧化激素褪黑素、银杏制剂、酚酸B等均有较强的抗氧化性。

2. 2钙通道拮抗剂研究〔2〕表明，钙离子(Ca2+)在神经元的死亡过程中发挥着重要的角色。正常生理学活动中，胞内Ca2+浓度的升高所需的时间非常短且并不会损害神经元。在病理状态时，神经元调节Ca2+流入与恢复其超载的能力受到损伤。钙通道拮抗剂阻滞钙通道之后，可抑制Ca2+超载，从而保护组织活力。AD患者使用钙通道拮抗剂后，多巴胺能神经元不再依赖钙通道，而是通过其他机制来维持其兴奋节律性作用，这样可减少神经元的损伤〔3〕。尼莫地平、氟桂嗪、维拉帕米等为常用的钙通道拮抗剂。

2. 3抗感染药物炎症可介导ND中神经元的慢性变性，这表明抗炎药或许可以起到神经保护的作用。目前常使用的抗炎药主要是非甾体抗感染药(NSAIDs)，研究发现长期服用NSAIDs的人群罹患AD的概率下降，但短期服用是否具有预防AD的作用尚不明确，且一些NSAIDs在临床试验中并未表现出减缓AD患者的作用〔4，5〕。抗感染药治疗AD方面证据不充分，仍存在争议。选择性环氧化酶(COX)-2抑制剂可阻断由1-甲基4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶(MPTP)诱导的多巴胺能神经元的变性，可并非所有的COX-2抑制剂的神经保护作用都与减轻炎症相关〔6，7〕。目前多选用COX-2抑制剂，报道最多的药物有吲哚美辛、替尼达普、阿司匹林、布洛芬、萘普生等。

2. 4抗凋亡药物大量的研究〔8〕证实，AD中细胞凋亡作用可促进神经元的损伤、死亡。因此，破坏神经元损伤与神经元凋亡的信号转导网络可起到治疗该病的效果。目前抗凋亡药物的研究范围广泛，包括半胱天冬酶抑制剂、c-Jun氨基末端激酶(JNK)或其他激酶抑制剂、基因疗法和小分子化合物等，但可透过血脑屏障且值得进行临床试验的化合物还很少。IDN-6556，半胱天冬酶抑制剂仍处于临床试验中。有报道〔9〕称，米诺环素具有的神经保护作用与其抑制凋亡有关，且临床试验也显示其对亨廷顿病(HD)，肌萎缩侧索硬化症(ALS)的效果较好，但其可引起多巴胺能神经系统的损伤。JNK抑制剂，CFP-1347，体内外的实验都表明其可促进神经元的存活，降低其死亡率，但还处于临床试验中。

2. 5雌激素自从1986年Fillit首先报道雌激素治疗7例AD患者3例有效后，越来越多的研究证明雌激素能够治疗此病。其作用机制可能为:促进神经突触的生长并增加神经生长因子及其受体的表达;抑制β淀粉样蛋白(Aβ)的沉淀;拮抗Aβ的毒性作用。有研究〔10〕表明雌激素治疗AD与脑内的烟碱性乙酰胆碱受体(nAchR)表达的增加有关。

2. 6降胆固醇药对AD患者的研究〔11〕证明，AD患者的血清胆固醇水平高于正常对照组，胆固醇水平与AD的严重程度有关。流行病学研究〔12〕证明，服用他汀类药物与未服用者相比AD发病率可降低70%。

2. 7金属螯合剂金属螯合剂主要通过与对神经具有毒性的金属离子(如铜、锌、铝、铁等)进行螯合使这些离子的浓度调到一个正常水平，减少这些离子对大脑神经的破坏。淀粉样前体蛋白(APP)含有形成AD淀粉样斑块的Aβ结构，是铜和(或)锌的转运体，在保持体内正常铜水平和各种金属离子平衡中起重要作用。血浆铜水平异常，APP-Cu复合物介导的自由基产生及铜、锌参与下的Aβ聚积，均可导致AD的发生。因此，保持体内铜、锌、铝、铁的平衡有助于AD的治疗。

2. 8抑制淀粉样蛋白生成的药物研究〔13〕认为抑制肾上腺素能受体β-(AR)与γ-分泌酶将有效抑制淀粉样蛋白的沉积，理论上可以减缓或是停止AD的发展进程。然而，这些酶不仅参与AD的病理过程，同时还调节其他信号，如Notch信号和钙黏蛋白，如果抑制这两种酶将导致其他功能混乱。Teng等〔14〕发现β与γ-分泌酶活性具有同时促进Aβ的生成。这种增强作用与β-AR和早老素-1的相关性有关，并需要β-AR的激活剂诱导的细胞内吞及随后的γ-分泌酶进入次级包涵体和溶酶体，那里是Aβ生成的地方。研究小组发现β-AR与γ-分泌酶需与δ阿片受体形成复合物，在共同促进淀粉样蛋白的生成。研究发现使用抵抗δ-阿片受体的药物δ-阿片受体拮抗剂可有效地缓解淀粉样蛋白的生成，在此过程中，没有出现副作用，研究者认为，这将是AD的一个潜在治疗靶位〔14〕。2012年12月3日，默克公司(Merck)宣布已启动MK-8931的Ⅱ、Ⅲ期临床研究，针对轻度至中度AD患者，该研究的目的是为了评价本品与安慰剂相比的安全性和有效性。作为新型的口服β-淀粉样前体蛋白位点切割酶(BACE)抑制剂，本品是该作用机制下的第一个进入临床研究阶段的药物。全球性多中心的EPOCH研究，在进行规模更大的Ⅲ期临床之前，会对本品在200例患者中的安全性进行初步评估〔15〕。

2. 9以载脂蛋白(Apo)E4为新靶点的药物Bell等〔16〕研究了几组基因改良过的老鼠，包括一组缺乏ApoE基因，三组只携带ApoE2、ApoE3、ApoE4基因。老鼠正常只携带一种ApoE。研究者们发现只携带ApoE4或没有ApoE的老鼠血脑屏障被破坏，以致血液中有害物质进入脑内。几周之后，研究者检测到小血管丢失，脑功能改变，脑细胞间连接功能损害。研究人员还发现ApoE2和ApoE3帮助控制一种叫作亲环素(Cyp)A的炎症分子的水平，而ApoE4无此作用。只携带ApoE4的老鼠中CypA的表达水平会升高5倍。过多的CypA激活基质金属蛋白酶(MMP)-9，这种酶会破坏血脑屏障中的蛋白成分。用抑制CypA的免疫抑制剂环孢霉素A来治疗可以保护血脑屏障完整性，减少对大脑损害。抑制MMP-9的药物有类似功效。在先前的研究中，这种酶的抑制剂已经证实可减少脑卒中动物模型的脑损伤〔16〕。

2. 10神经营养因子(NTF)NTF可促进神经元的生长、发育及分化，支持成熟神经元的蛋白质，包括神经保护、神经修复和神经再生的作用。有研究观察到在成年人CNS中一些神经元依赖NTF来维持其形态与功能，说明正常衰老过程神经元的萎缩及退行性疾病中神经元的死亡、丢失，都有可能与NTF的缺乏有关〔17〕。提示用NTF治疗ND疾病中神经元的死亡或促神经再生等的可能性。体内外实验显示，NTF，如神经生长因子(NGF)，脑源性神经营养因子(BDNF)，神经营养因子(NT)3，NT4/5，在神经元的存活、突起生长、突起网络的构建及神经系统的可塑性等方面发挥着关键的作用，且均具有恢复损伤的脑神经元及挽救神经退行性变时神经元死亡的作用〔18，19〕。近年来研究表明，NTF及具有类似NTF作用的小分子物质可预防突触的丢失、突起的损伤，具备治疗神经退行性变的潜力，如帕金森综合征(PD)、AD〔20，21〕。但是，NTF分子量大，难以透过血脑屏障，易被代谢，导致其在临床使用过程将受到限制，难以发挥治疗ND疾病的作用。而具有类似NTF作用的小分子物质，分子量小，可克服这些难题为治疗神经退行性变带来希望。

2. 11其他一种新的alpha-7受体激动剂EVP-6124治疗AD Ⅱb期临床试验显示其能显著改善认知和临床功能，今后研究将继续认识EVP-6124的新机制并开发它作为AD及精神分裂症的一种具有潜力的治疗药物〔22〕。研究也发现一种治疗糖尿病的药物胰高血糖素样肽(GLP)-1有潜力能够治疗ND，如AD〔23〕。同时还研究出一种非药物治疗的方法，认为使用深部脑刺激(DBS)或许至少会为一些AD患者带来新的希望，而这种DBS的治疗方法在之前曾被用来治疗一些PD和抑郁症患者〔24〕。

3　干细胞移植治疗

最近，研究发现了一类新的多功能干细胞，诱导多功能(iPS)细胞，其来源于成人体细胞:如皮肤纤维原细胞。胚胎干细胞(ESCs)iPS细胞，组织特异性干细胞都可被从更高级的发展阶段的各种组织中分离:如造血干细胞、骨髓间充质干细胞、脂肪组织源干细胞及神经干细胞(NSC)。这些干细胞均为多功能神经干细胞，具有不定生长及多向分化的潜能，可分化为神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞。大量的研究显示ESC 或NSC来源的神经元或胶质细胞属可再生细胞，治疗神经退行性变的前景广阔〔25〕。目前多种干细胞在神经退行性变的动物模型上已取得进展。Kim等〔26〕将小鼠ESC诱导分化成可分泌多巴胺的神经元，移植到PD大鼠纹状体内，结果该神经元在PD大鼠脑内持续分泌多巴胺，且生成具有功能的突出连接，表现出药理学诱导的作用，PD症状得到缓解。Sinden等〔27〕报道，AD大鼠脑内移植胆碱能丰富的NSC后，其症状减轻。虽然体内外实验进展前景很好，可仍存在严重争议，限制了干细胞或胶质来源的神经元的临床应用:①移植干细胞或胶质来源的神经元后，其在体内的长期存活与表型稳态等问题并不良好。②从ESC，NSC定向分化大量的神经元纯度不够，可能包含其他神经元或胶质细胞类型，将导致移植细胞或与宿主细胞之间产生不可预料的相互作用。③在移植部位，少量没经过分化和选择过程的ESC可快速增殖扩张，并形成肿瘤。

4　中医治疗

研究〔28〕发现具有治疗ND潜能的中药颇多。中科院新疆理化技术研究所资源化学研究室科研人员从棉花的花瓣中提取纯化制成的有效部位——草花总黄酮，经研究发现该有效部位可用于抗AD的研究，目前该研究室已完成了草花有效部位抗AD临床前研究工作。通过对草花总黄酮有效部位及其黄酮类化合物进行抗氧化活性和乙酰胆碱酯酶活性的研究，科研人员又发现该有效部位及其黄酮类化合物不仅具有清除自由基的抗氧化活性，而且也具有一定的乙酰胆碱酯酶抑制活性，同时草花总黄酮及部分黄酮类化合物还具有保护氧化应激引起的PC12细胞损伤作用，该研究为草花总黄酮对AD的治疗提供了重要的理论依据〔29〕。

Radad等〔30〕发现人参中活性成分具抗氧化、抗感染症、抗凋亡及免疫激活作用，这些提示其对神经退行性变有一定的保护效果。有报道称苯丙素苷化合物具有防止ND的功效〔31〕。梓醇是地黄的有效成分之一，体外实验发现其可促进大鼠皮质神经元轴突生长〔32〕。Xue等〔33～35〕研究发现原儿茶酸(PCA)，3，4-二羟基苯甲酸甲脂(MDHB)，1，6-二磷酸果糖镁(FDP-Mg)等均具有神经营养作用。这些研究提示，从植物资源中寻找具有神经营养或神经保护作用活性的物质具有相当好的前景。

5　老年痴呆疫苗，为患者带来希望

一项由瑞典Karolinska医学院进行的临床研究〔36〕报道了首次临床显效的AD活性疫苗。新疫苗名为CAD106，是在寻找这种严重使人虚弱的痴呆疾病治疗方法过程中的一项突破。研究中使用的疫苗可激活特定的白细胞(T细胞)，后者可攻击人体自身的脑组织。研究中新的治疗方法，采用主动免疫接种，设计了一种疫苗可激活人体对Aβ的免疫防御作用。在第二次人类临床试验中，该疫苗已修饰成为仅仅对有害的Aβ有作用。在超过3年的研究中，80%受试患者产生了针对Aβ的保护性抗体，而没有任何副作用。研究表明CAD106疫苗是一种可耐受的治疗轻中度AD患者的方法，需要进行更大规模的试验来证实CAD106疫苗的疗效〔37〕。

6　　新靶标

Xiong等〔38〕等通过遗传突变体筛选发现组蛋白去乙酰化酶家族成员HDAC6突变后可以有效地通过提高微管乙酰化水平来挽救Tau诱导的微管破坏，揭示HDAC6可以作为治疗AD和其他相关Tau蛋白病的潜在药物靶标。Juha〔39〕研究发现脑受体亚型(α-2C)肾上腺素受体选择性拮抗剂ORM-12741是第一个与目前市场上AD治疗药物作用机制完全不同的化合物。其特异性作用于调节记忆和行为的α-2C，因此，可以与现有AD药物联合使用，使患者获得额外受益。

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〔2014-06-17修回〕

(编辑杜娟)

〔文章编号〕1005-9202(2015)20-5996-04;

doi:10. 3969/j. issn. 1005-9202. 2015. 20. 154

〔文献标识码〕A

〔中图分类号〕R743