Galectin-3与乳腺癌发生转移耐药的关系

李玲娣　袁　瑛(浙江大学医学院附属第二医院，浙江　杭州　30000)



Galectin-3与乳腺癌发生转移耐药的关系

李玲娣袁瑛1(浙江大学医学院附属第二医院，浙江杭州310000)

〔关键词〕Galectin-3;乳腺癌;耐药

1浙江大学医学院附属第二医院肿瘤内科

第一作者:李玲娣(1981-)，女，主治医师，主要从事恶性肿瘤个体化治疗研究。

Galectin-3是作为多功能性原癌蛋白，广泛参与肿瘤细胞增殖、侵袭、血管生成以及凋亡调节，有可能作为一种新型肿瘤转移的诊断标志物及癌症治疗的靶向蛋白之一。但其基因的确切功能及在细胞内外信号传导的作用有待进一步阐明，有助于进一步研究癌症演进和转移的机制，从而治疗临床治疗。

1　 Galectin-3　基因及其表达产物

Galectin是动物凝集素家族的成员，Galectin-3是其中唯一一个嵌合体结构的碳水化合物结合蛋白，广泛分布于细胞内和细胞外可，与细胞表面基质糖蛋白发生相互作用。Galectin-3 有3个结构域: A区是由23个氨基酸组成的NH2-末端，包括一个丝氨酸磷酸化位点，对调节细胞信号通路有重要作用; B区是一个富含甘氨酸、脯氨酸、络氨酸的串联重复的类胶原序列; C区是一个由140个氨基酸残基组成的COOH-末端碳水化合物识别区域(CRD)。Galectin-3广泛表达于肿瘤细胞、上皮细胞以及免疫细胞中。目前认为Galectin-3是一个多功能性的原癌蛋白，参与细胞生长、黏附、增殖、血管生成以及凋亡的调节。肿瘤细胞中Galectin-3的表达与多种肿瘤的侵袭性及发生潜在转移相关，能帮助肿瘤细胞对抗肿瘤药物产生耐药性，因而在肿瘤的发生、发展、治疗以及预后中占有重要地位。

2　 Galectin-3　与乳腺癌的关系

2. 1发生及转移有证据表明，高表达的Galectin-3能促进乳腺癌发生〔1〕。高度恶性人乳腺癌细胞在抑制Galectin-3表达后，在体外培养时失去可其恶性表型。抑制Galectin-3的表达可以使已改变的细胞形态发生逆转并且失去肿瘤的“锚定”生长和血清依赖性生长的特性。在裸鼠体内，阻断Galectin-3表达也能明显抑制肿瘤的生长〔2〕。在人乳腺癌BT549细胞的体外实验中显示，Galectin-3可能通过调节细胞周期进而影响肿瘤发生，高表达的Galectin-3可下调细胞周期蛋白E和A的表达，上调细胞周期抑制蛋白P21(WAF1)和p27(KIP1)。进一步研究证明Galectin-3还通过与beta蛋白结合，增强细胞周期蛋白D和c-myc的表达来促进细胞周期的进程。以上研究都说明Galectin-3过表达可以抑制失巢凋亡，促进乳腺癌的发生和转移。此外，Galectin-3可能通过与K-RAS蛋白相互作用，启动细胞恶变，Galectin-3首先结合K-Ras，促进Ras锚定血浆成分，因而持续激活Ras依赖性的磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)和Raf-1，导致肿瘤细胞持续增殖〔3〕。研究证明，乳腺癌细胞中高表达Galectin-3会增加乳腺癌脑、骨转移的风险〔4〕。Galectin-3可以介导肿瘤细胞与上皮细胞黏附促使发生转移〔5〕。体内和体外实验发现，Galectin-3可以与肿瘤相关的Thomsen–Friedenreich糖抗原相互作用，介导乳腺癌细胞与远处微血管发生黏附，招募肿瘤细胞同型聚集，参与转移性癌细胞的发生以及癌栓的形成。此外，循环游离的Galectin-3与肿瘤相关的跨膜黏蛋白MUC1相互作用也能促使乳腺癌循环中癌栓的形成和肿瘤细胞聚集，进一步延长了肿瘤细胞的存活时间。Galectin-3也能“帮助”肿瘤细胞与细胞外基质(ECM)蛋白C如层黏蛋白结合，增强乳腺癌细胞侵袭基底膜与靶器官间质〔6〕。Nangia-Makker发现高表达的Galectin-3可参与内皮细胞的形态变化和血管生成。体外试验中，Galectin-3行使着上皮细胞趋化剂的作用，能诱导上皮细胞穿过基底膜和毛细血管壁进而发生侵袭。因此，Galectin-3可以被视为一种强有力的血管生成因子〔7〕。

2. 2耐药及凋亡目前大部分抗肿瘤药物是通过内在(线粒体)凋亡通路，诱导肿瘤细胞凋亡而达到治疗目的。但是Galectin-3作为bcl-2家族成员的类似物，能抑制线粒体凋亡通路，也能保护肿瘤细胞免受失巢凋亡，是引起肿瘤耐药的重要原因。研究已经证明，Galectin-3能直接调节肿瘤细胞对许多化疗药物的敏感性，如顺铂，星孢菌素，依托泊苷，硼替佐米，地塞米松及阿霉素等。抗凋亡的机制主要是Galectin-3磷酸化后可从胞核转运到胞质中，诱导Bad、Akt和ERK磷酸化，阻断细胞色素c从线粒体膜间隙释放，随之抑制caspase-3活性，保护了肿瘤细胞免受凋亡调节。在失巢凋亡和顺铂等凋亡刺激物出现时人乳腺癌BT549细胞会高表达Galectin-3，但当Galectin-3的磷酸化位点上一个氨基酸被一个非磷酸化的氨基酸替代后则可抑制Galectin-3的抗凋亡功能。在另一项乳腺癌细胞的研究中发现Galectin-3随着各种凋亡刺激物(如顺铂，星孢菌素)的出现，可从胞核转运到胞质，阻止线粒体膜电位降低，以达到抑制凋亡刺激物等诱导凋亡的作用。但是，磷酸化的Galectin-3在BT549乳腺癌细胞中，可通过PTEN促进肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体TRAIL介导的凋亡并增加细胞的敏感性。进一步研究发现，galectin-3的序列多态性能影响TRAIL介导的凋亡。让BT549细胞强制高表达His64 Galectin-3(64位点上编码组氨酸)会出现对TRAIL敏感，对阿霉素耐药，但强制表达Pro64 Galectin-3(64位点上编码脯氨酸)后，则对TRAIL抑制，对阿霉素敏感。目前的研究结果表明，天然存在Galectin-3的Pro64His型能增加细胞凋亡的敏感性，这发现表明Galectin-3序列多态性可以影响肿瘤细胞对TRAIL的敏感性，为逆转肿瘤耐药性提供了一种研究思路。

2. 3预后Galectin-3广泛参与肿瘤细胞的发生、转移等生物活动，因而有人提出将Galectin-3作为某些肿瘤细胞诊断或预后的标志。但Galectin-3与乳腺癌预后之间的相关性存在一定的争议。Fernandez-Aguilar等〔8〕发现乳腺小管癌中Galectin-3明显比G1级浸润性导管癌中表达量高，提示不同乳腺癌组织学类型中Galectin-3表达量有差异，而Galectin-3可能与乳腺癌的预后和转移情况密切相关。陈干农等〔9〕比较了乳腺良、恶病性变中Galectin-3表达的临床意义，结果发现乳癌中galectin-3的表达水平明显比良性病变高，生存分析也显示Galectin-3阳性的乳腺癌患者生存时间明显更短，因此认为Galectin-3高表达可能提示预后不良。Moisa等用免疫组化技术分析了273例乳腺癌组织中胞核、胞质以及肿瘤间质中Galectin-3水平，发现浸润性小叶癌中核染Galectin-3比浸润性导管癌多，肿瘤间质中的Galectin-3与恶性程度分级有关，不良预后与肿瘤间质中Galectin-3水平有相关性，而与细胞质/胞核内的Galectin-3无关〔10〕。最近有研究发现，Galectin-3与乳腺癌的血管侵袭性相关，但与反映肿瘤细胞增殖的Ki-67不相关，生存分析结果显示Galectin-3表达减少的患者与表达高的患者相比，无病生存时间和长期总生存时间都更短，但该研究没有分析胞核、胞质、肿瘤间质内的Galectin-3表达情况与生存时间的关系。这一结果与先前的研究并不一致，这可能与肿瘤细胞异质性和Galectin-3在细胞-细胞、细胞-基质之间存在多向性等相关，而Galectin-3的表达部位不同与其功能的关系还有待进一步研究。

3　展望

靶向Galectin-3的治疗研究层出不穷〔11〕，利用放射性标记的Galectin-3靶向分子可帮助表达Galectin-3的肿瘤无损成像，甚至有可能作为一种新型癌症靶向治疗。

4参考文献

1 Castronovo V，Van Den Ble FA，Jackers P，et al．Decreased expression of galectin-3 is associated with progression of human breast cancer〔J〕．J Pathol，1996; 179(1): 43-8.

2 Honjo Y，Nangia-Makker P，Inohara H，et al．Down-regulation of galectin-3 suppresses tumorigenicity of human breast carcinoma cells〔J〕．Clin Cancer Res，2001; 7(3): 661-8.

3 Shimura T，Takenaka Y，Tsutsumi S，et al．Galectin-3，a novel binding partner of beta-catenin〔J〕．Cancer Res，2004; 64(18): 6363-7.

4 Mayoral MA，Mayoral C，Meneses A，et al．Identification of galectin-3 and mucin-type O-glycans in breast cancer and its metastasis to brain〔J〕．Cancer Invest，2008; 26(6): 615-23.

5 Matarrese P，Fusco O，Tinari N，et al．Galectin-3 overexpression protects from apoptosis by improving cell adhesion properties〔J〕．Int J Cancer，2000; 85(4): 545-54.

6 Warfield PR，Makker PN，Raz A，et al．Adhesion of human breast carcinoma to extracellular matrix proteins is modulated by galectin-3〔J〕．Invasion Metastasis，1997; 17(2): 101-12.

7 Nangia-Makker P，Hogan V，Honjo Y，et al．Galectin-3 induces endothelial cell morphogenesis and angiogenesis; inhibition of human cancer cell growth and metastasis in nude mice by oral intake of modified citrus pectin〔J〕．J Natl Cancer Inst，2002; 94(24): 1854-62.

8 Fernandez-Aguilar S，Noël JC. Expression of cathepsin D and galectin 3 in tubular carcinomas of the breast〔J〕．APMIS，2008; 116(1): 33-40.

9陈干农，邹琼燕，杨竹林．乳腺良君性病变组织中gal-3和SNA的表达及其临床病理意义〔J〕．中南大学学报(医学版)，2010; 35(6): 584-9.

10 Moisa A，Fritz P，Eck A，et al．Growth/Adhesion-regulatory Tissue Lectin Galectin-3: Stromal Presence but not Cytoplasmic/Nuclear Expression in Tumor Cells as a Negative Prognostic Factor in Breast Cancer 〔J〕．Anticancer Res，2007; 27(4B): 2131-9.

11 Kumar SR，Deutscher SL. 111In-labeled galectin-3-targeting peptide as a SPECT agent for imaging breast tumors〔J〕．J Nucl Med，2008; 49(5): 796-803.

〔2014-09-01修回〕

(编辑郭菁)

通讯作者:袁瑛(1971-)，女，主任医师，主要从事恶性肿瘤个体化治疗研究。

基金项目:国家青年基金(No. 81102013);浙江省杰出青年基金(No. R2090353)

〔文章编号〕1005-9202(2015)20-5969-02;

doi:10. 3969/j. issn. 1005-9202. 2015. 20. 143

〔文献标识码〕A

〔中图分类号〕R737. 9