人参保护血管内皮细胞的研究进展

李红蓉位　庚尹玉洁刘红利王宏涛，3(河北医科大学，河北　石家庄　05007)



人参保护血管内皮细胞的研究进展

李红蓉1位庚1尹玉洁1刘红利2王宏涛1，3(河北医科大学，河北石家庄050017)

〔关键词〕人参;人参皂苷;血管内皮细胞

1河北以岭医药研究院国家中医药管理局重点研究室(心脑血管络病)

2南京中医药大学3河北省络病重点实验室

第一作者:李红蓉(1989-)，女，在读硕士，主要从事中西医结合心脑血管病研究。

人参是著名的益气滋补药物，有大补元气、复脉固脱、生津安神等功效。现代研究也证明人参对中枢神经、心血管、内分泌和免疫系统等均有作用，被广泛应用于心脑血管疾病的治疗和预防保健。多种损伤因素均可导致血管内皮细胞结构和功能障碍，从而引发一系列病变导致心脑血管疾病的发生。随着研究的深入，对人参在血管内皮细胞保护方面的研究也取得了一些成果，本文将对国内外关于人参保护血管内皮细胞的相关作用机制研究进行综述。

1　抗氧化保护血管内皮细胞

氧自由基的产生和清除失衡产生“氧化应激”反应。生理状态下，氧化应激对细胞功能有调节作用，但过度氧化应激则会损伤血管内皮细胞。活性氧(ROS)主要与被血管紧张素(Ang)Ⅱ、血流切应力和高血糖等激活的还原型辅酶Ⅱ(NADPH)氧化酶有关，是介导氧化应激引起血管内皮细胞损伤甚至死亡的主要因素之一〔1〕。H2O2是主要的ROS之一，被广泛应用于血管内皮细胞氧化损伤的体外模型研究，衰老和缺血再灌注、糖尿病、动脉粥样硬化、感染性休克等疾病都可以由于H2O2过度产生引起细胞损伤〔2〕。H2O2的积累可以损伤细胞膜、线粒体和DNA甚至导致细胞死亡。H2O2既能直接氧化血管内皮细胞膜上的脂质及蛋白，造成细胞功能障碍，也能自由穿过细胞膜与细胞内铁离子反应生成活性更强的氧自由基，进一步损伤细胞。细胞内ROS水平与抗氧化防御系统的调控密切相关，通过酶类，例如，H2O2酶，谷胱甘肽(GSH)过氧化物酶(GPx)和非酶类(例如，抗坏血酸和谷胱甘肽)自由基清除剂及超氧化物歧化酶(SOD)的作用，ROS可以被直接解毒或被还原成无毒物质。人参三醇型皂苷(PPT)可以影响基因表达，进而影响一些细胞保护性酶(如GPx、GR、H2O2酶)的表达〔3〕。

正常情况下机体有固定的抗氧化防御系统，包括GSH和各种抗氧化酶类。GSH氧化还原循环是内皮细胞最重要的H2O2清除通路，可以作为氧化还原缓冲液有效地将细胞内ROS维持在低水平。GPx通过把GSH氧化成氧化型GSH(GSSG)将H2O2中和成水，GSH和GSSG之间的平衡可以反映细胞内的氧化还原状态。细胞内H2O2的过量产生引起GSH严重消耗，导致GSH/GSSG比例降低，这些改变与GSH代谢酶、GSH还原酶和GPx活性的改变有关。PPT预处理可以降低H2O2导致的细胞氧化损伤程度，提高细胞内GSH/GSSG的比例。在氧化应激发生的前30 min细胞内GSH/GSSG的比例降低是一个不可逆的死亡信号，即使GSH/GSSG的比例恢复也不能逆转。PPT预处理可以抑制这种死亡信号的激发从而阻止细胞死亡〔4〕。糖皮质激素受体(GR)的活性升高可以提高GSH的水平进而促进GPx清除H2O2，使得细胞有更强的抗H2O2损伤的能力。而PPT可以调节核因子(Nrf)2的转录调控活性继而调节GR的活性，以发挥维持细胞内氧化还原状态的作用〔3〕。GR可以使GSSG转变为GSH，这一过程在细胞的抗氧化损伤中起关键作用，但此过程与NADPH的含量关系密切。聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP-1)是一种DNA修复酶，DNA损伤一旦发生，活化的PARP-1结合到DNA断裂位点进行碱基修复。严重的DNA损伤将引起PARP-1的过度活化导致细胞内NAD+的耗尽，NAD+的再生将引起ATP耗尽从而破坏基础能量平衡。心血管缺血再灌注时ROS的过量产生导致RARP-1过度活化及细胞能量过度消耗，细胞内适量的ATP是保证细胞稳态的关键因素之一，抑制PARP-1的过度活化及维持细胞能量平衡对心血管功能障碍有巨大的治疗潜力。PPT预处理可以阻止这些改变，减轻H2O2导致的DNA损伤、抑制DNA修复酶PARP-1的过度激活及伴随的细胞内NAD+的耗尽、恢复SIRT1的活性、减少ATP的消耗、逆转H2O2导致的ATP/ADP比例的降低〔3〕。此外，H2O2在过渡金属离子(如Fe2+)存在的细胞中可以产生毒性羟自由基，而PPT有很强的螯合铁的作用，可以防止H2O2对细胞的损伤〔4〕。对于正常人脐静脉血管内皮细胞(HUVEC)，PPT处理24 h后并未出现明显变化，说明人参皂苷对于损伤状态的细胞作用较明显。总之，人参总皂苷可以从多方面发挥抗氧化损伤作用，改善血管内皮细胞的氧化还原状态。

人参皂苷单体的抗氧化作用研究多着眼于其直接的ROS清除活性。人参皂苷Rb1可以升高血管内皮细胞中SOD的含量，提高氧自由基清除能力;并减少自由基降解产物丙二醛(MDA)的产生〔5〕。人参皂苷Rg1预处理24 h可以显著改善H2O2损伤的HUVEC细胞的生存活性，降低H2O2引起的细胞培养上清中乳酸脱氢酶(LDH)、MDA的含量，提高NO水平ND合酶(NOS)、SOD、GSH活性，起到抗氧化保护HUVEC细胞的作用〔6〕。

电离辐射能够使细胞内ROS产生增加并降低抗氧化物质的活性或含量，导致细胞氧化还原失衡引起氧化损伤，造成细胞功能障碍。二甲基精氨酸(ADMA)是NOS的主要内源性抑制剂，是动脉粥样硬化血管疾病的早期标志物。预先喂以人参能够明显升高γ射线损伤大鼠血中SOD和GPx的活性及GSH和总的硝酸盐/亚硝酸盐NO(x)的含量，降低MDA和ADMA的含量〔7〕。SOD和GSHPx的活性及GSH含量的降低可能是由于其与大量的ROS相互作用导致变性或部分失活。人参能够减少ROS的产生并上调eNOS的表达，增加NO的释放量，改善血管内皮功能〔8〕，人参皂苷能够插入到细胞膜中，改变其流动相，通过螯合过渡金属和清除ROS抑制脂质过氧化物的产生〔9〕。表明人参的抗氧化活性与其人参皂苷的含量密切相关。

过多的ROS损伤内皮依赖的血管舒张功能并引起血管收缩，导致血压升高〔10〕。人参皂苷Rb3与血管紧张素受体拮抗剂氯沙坦有相似的作用，能够抑制NOX-2、NOX-4 and p67phox的表达，抑制NADPH氧化酶的表达及其活性，减少硝基酪氨酸(氧化应激指标)的表达和ROS的产生，并能增强eNOS的磷酸化，提高NO的水平及其生物活性，抑制血管壁的氧化损伤，剂量依赖性的改善高血压大鼠的血管内皮功能，恢复高血压状态下内皮依赖的血管舒张功能并抑制血管收缩。研究人员用Rb3与放线菌素D(mRNA合成抑制剂)联合治疗两种高血压大鼠，却没有发现Rb3的抗氧化作用，说明Rb3发挥抗氧化作用依赖于某些基因和蛋白的表达。抗氧化剂与Rb3都有抗氧化应激的作用，短时间(30 min)应用抗氧化剂能够抑制H2O2介导的ROS的过度表达，短时间(30 min)应用Rb3却不能抑制AngⅡ介导的ROS过度表达或高血压大鼠内皮依赖性的血管收缩，表明Rb3或许不是ROS的直接清除剂或血管紧张素受体拮抗剂〔11〕。然而并不是所有的人参皂苷都具有抗氧化活性，人参皂苷Rg3有促氧化作用〔12〕。

2　抗凋亡保护血管内皮细胞

凋亡的内皮细胞可以激活组织因子(TF)、促进凝血酶的产生和血小板黏附，诱发血栓形成及血管内膜剥蚀。内皮细胞凋亡可以启动斑块的蚀损，增强斑块的不稳定性，在进展期动脉粥样硬化斑块部位发现了严重的内皮细胞凋亡现象。线粒体在细胞修复和细胞凋亡过程中都发挥必不可少的作用。多种因素都可引起细胞凋亡，但这些信号最终是通过半胱氨酸天冬酶(Caspase)途径执行凋亡程序的最后阶段，顺序激活Caspase-3、8和9，最终导致细胞凋亡的发生，线粒体膜电位与细胞凋亡也密切相关〔13〕。人参皂苷Rg1可以拮抗H2O2引发的细胞凋亡，人参皂苷Rg1预处理24 h可以显著提高线粒体膜电位水平，降低促凋亡蛋白Bid以及Caspase3，8，9的mRNA的表达水平〔6〕。用β-淀粉样肽造成HUVEC细胞凋亡模型，发现人参皂苷Rg1预处理24 h可以显著减轻细胞凋亡，其抗凋亡作用与抑制HIF-1α的表达及其蛋白酪氨酸硝基化以及抑制线粒体凋亡途径有关;而这些作用可以被GR拮抗剂RU486和p-ERK抑制剂U0126消除，而与雌激素受体(ER)无关，表明人参皂苷保护HUVEC细胞，拮抗β-淀粉样肽诱发的内皮细胞凋亡机制与GR-ERK信号通路有关〔14〕。此前即有人参皂苷Rg1有GR样作用及人参皂苷Rg1通过GR依赖的抗蛋白硝基化作用拮抗β-淀粉样肽诱发的神经元细胞凋亡的报道〔15〕。人感染高致病性禽流感因其高致死率备受关注，内皮细胞凋亡在流感病毒引起的脑病中发挥重要作用。用禽流感病毒H9N2/G1亚型感染HUVEC细胞16 h后发现细胞出现变圆、分离等死亡的形态变化，细胞存活率下降50%，细胞凋亡的标志性特点DNA链断裂的程度也明显增加，人参皂苷Re(50 μmol/L)对此有显著改善作用〔16〕。

3　抗炎保护血管内皮细胞

动脉粥样硬化和急性冠脉综合征被认为是血管炎症的主要临床表现，多种危险因素可以导致血管细胞黏附分子(VCAM)-1和细胞间黏附分子(ICAM)-1等炎症因子表达增加，促进炎症细胞黏附到血管内皮并迁到内皮下层，引发一系列病理变化，造成血管内皮的炎症状态。人参皂苷Rg2能够抑制脂多糖(LPS)诱导的HUVEC表达VCAM-1和ICAM-1〔17〕。人参皂苷CK由人参皂苷Rb1在体内经肠道细菌代谢产生，人参皂苷CK和人参皂苷Rh1可以抑制肿瘤坏死因子(TNF)-α引起的HUVEC细胞VCAM-1、ICAM-1及E-选择素的表达，并能抑制单核细胞上相应受体VLA-4和LFA-1的表达，对经TNF-α活化的HUVEC细胞与THP-1细胞的黏附作用也有抑制效果;人参皂苷CK还可以抑制THP-1细胞MMP-9的分泌及其跨内皮迁移作用;并发现人参皂苷CK的这些作用与调节NF-κB信号通路有关〔18〕。人参皂苷Rg3也有抗TNF-α介导的ECV 304细胞VCAM-1、ICAM-1的表达的作用〔19〕。用人参提取物喂养糖尿病大鼠，发现人参可以降低选择素、ICAM-1、趋化因子CCl2和CxCl-1、白介素1受体2(IL1-R2)、IL-3、IL-4、IL-5、TNF-α等动脉粥样硬化相关的炎症基因的表达〔20〕。人感染高致病性禽流感病毒可以引起内皮细胞表达趋化因子干扰素诱导蛋白(IP)-10增多，PPT(10 μmol/L)能够显著抑制IP-10的表达，并发现此作用与促进miR-15b的表达有关，却未发现人参皂苷Re(50μmol/L)和Rg1(50 μmol/L)有此作用〔16〕。人参皂苷Rb1可以抑制微血管内皮细胞炎症因子IL-6和TNF-α的表达〔21〕。

4　抗高糖导致的血管内皮细胞损伤

内皮细胞通过内皮衍生舒张因子(EDRF)、NO、前列环素、内皮源超级化因子(EDHF)等血管扩张介质控制血管张力，乙酰胆碱(Ach)能够引起内皮依赖性的血管舒张。用Ach刺激大鼠主动脉环能够剂量依赖性的引起主动脉环舒张反应，浓度为1×10-5mol/L时正常组大鼠主动脉环能够100%舒张，而糖尿病组只有62. 5%能出现舒张反应，饲以人参二醇型皂苷和人参三醇型皂苷的糖尿病组舒张功能得以不同程度恢复，表明人参皂苷能够改善高血糖引起的血管内皮功能障碍。人参皂苷还可以部分依赖于cGMP和PKG途径激活Ca2+-K+离子通道，促进Ca2+内流和NO的分泌，改善内皮依赖的血管舒张功能〔22〕。在糖尿病过程中，血管内皮细胞摄取更多的葡萄糖造成质子梯度增高，最终产生更多的ROS和糖基化终末产物并造成DNA损伤，晚期糖基化终末产物堆积在血管可以引起微血管壁结缔组织的变化导致管壁硬化，PPT可以明显降低糖尿病大鼠晚期糖基化终末产物的水平，可能与其减少内皮细胞对血糖的摄取有关。高糖可以引起内皮细胞氧化损伤〔23〕。用高糖造成HUVEC细胞损伤模型，发现人参醇提物预处理可以减少ROS和超氧阴离子的产生，人参醇提物可明显减少DNA氧化性损伤标志物8-OHdG阳性细胞的数量。人参皂苷醇提物可以明显降低高糖所致的HUVEC细胞NF-κBp65蛋白水平的升高及其活化，并降低FN、EDB+FN、VEGF和ET-1的mRNA及蛋白的表达水平，有效地保护了内皮细胞〔24〕。

5　抗衰老保护血管内皮细胞

内皮祖细胞(EPCs)是血管内皮细胞的前体细胞，可以分化为成熟的内皮细胞，新生血管中大约25%的内皮细胞来自EPCs。EPCs可以通过替换有功能障碍的血管内皮细胞及释放血管生长因子来维持血管内皮的完整性，是血管修复的预后标志物。EPCs数量与心血管风险呈负相关，患动脉粥样硬化疾病风险较高的个体EPCs细胞数量明显减少且细胞衰老速度较快。β-半乳糖苷酶(SA-β-gal)是细胞早衰的标志物，并且细胞早衰与端粒酶活性密切相关。人参生晒参能够减少EPCs细胞β-半乳糖苷酶阳性细胞数及凋亡细胞的数目〔25〕。雌激素对EPCs具有保护效应，能够增强EPCs增殖迁移及黏附等生物活性，同时能延缓EPCs衰老，通过抗凋亡作用增加EPCs细胞的数目，这可能与雌激素能够增强端粒酶的活性有关。人参皂苷Rg1因其雌激素样活性被称作植物雌激素。Rg1能够以时间和剂量依赖的方式促进EPCs的增殖和血管新生，促进细胞由G1 期(DNA合成前期)进入S期(DNA合成期)，并能增加端粒酶的活性，延缓细胞衰老〔26〕。过量的氧自由基诱发机体氧化反应，可损害机体的组织和细胞，进而导致衰老〔27〕。Rb1能够逆转H2O2诱导的HUVEC细胞衰老、增强eNOS的mRNA及蛋白的表达，升高Ser1177位点的磷酸化水平，降低Thr495位点的磷酸化水平〔28〕。PAI-1也是细胞衰老相关的标志物，人参皂苷Rb(120 μmol/L)预处理30 min可减少H2O2导致的SA-β-gal阳性的细胞数量并抑制PAI-1蛋白表达，人参皂苷Rb1单独作用于HUVEC细胞则无此作用〔28〕。

6　调节脂质代谢保护血管内皮细胞

人参二醇型皂苷和人参三醇型皂苷可以明显降低糖尿病大鼠的血清甘油三酯和总胆固醇水平〔29〕。对动脉粥样硬化和脂代谢相关的87种基因进行阵列分析发现，人参皂苷可以上调糖尿病大鼠载脂蛋白E(ApoE)、脂肪酶(lipase)和PPAR-γ基因的表达，ApoE基因与富含甘油三酯的脂蛋白代谢、心血管疾病及炎症因子有关〔30〕，脂肪酶表达增多加强了对膳食脂肪的处理从而降低了血清甘油三酯的水平，而PPAR-γ正是噻唑烷二酮类糖尿病治疗药物的作用靶点。

7　抗同型半胱氨酸(Hcy)导致的血管内皮细胞损伤

Hcy是血管内皮损伤和功能障碍的独立危险因素，大约40%的冠心病患者或脑血管动脉粥样硬化患者有高Hcy血症。防止Hcy的过量产生和抑制其对血管内皮的毒性作用是防治动脉粥样硬化、高血压及其他慢性血管疾病的有效措施。血管内皮细胞长期暴露于Hcy可以使内皮源性血管舒张因子NO产生减少。Hcy可以通过减少精氨酸转运和活化蛋白激酶C信号通路抑制eNOS的活性和NO的表达，促进血管性血友病因子(vWF)的释放，严重损伤内皮依赖的血管舒张功能〔31〕。生长激素释放肽(ghrelin)是一种脑-肠肽，可以维持心血管系统的稳态，有多重心血管保护作用。Ghrelin可以抑制内皮细胞死亡，促进eNOS的表达及NO合成并增强NO的生物活性，保护血管内皮细胞功能，通过NO信号通路逆转Hcy导致的内皮功能障碍及结构损伤。正常的血管内皮细胞可以表达和分泌ghrelin，内皮细胞受损时ghrelin的分泌严重受损，且ghrelin的水平与vWF水平呈负相关，与NO的表达呈正相关，说明ghrelin的分泌与血管内皮细胞的损伤程度有关; Ghrelin可以调节血管平滑肌舒张功能，是体内最有效的ET-1拮抗剂。Ghrelin还可以影响中枢神经系统，通过抑制交感神经活性降低血压。Rb1可以促进HUVEC细胞ghrelin和eNOS的表达及NO的产生，通过调节NO信号机制有效保护Hcy诱导损伤的血管内皮细胞，改善Hcy引起的内皮依赖性血管舒张功能障碍〔31〕。

8　小结

血管内皮细胞在各种高血压、心、脑血管以及其他多种疾病的发病机制中具有重要的病理生理学意义。由于其所处的特殊位置，可通过不同的机制和生化信息来释放血管活性物质、细胞因子和生长因子，以调节免疫反应、血管床张力及凝血过程。近年来对内皮细胞的研究逐渐深入，内皮细胞与血管平滑肌细胞及体内多种细胞之间关系密切，相互制约、相互调节作用共同维持机体的正常生理功能。在病理情况下，内皮细胞结构和功能的异常与高血压、动脉粥样硬化、糖尿病、心肌缺血等疾病的发生发展关系密切。因此研究血管内皮细胞的损伤和保护机制及开发血管内皮细胞保护药物对于心脑血管疾病的治疗具有重要意义。人参广泛应用于心脑血管疾病的治疗和预防保健，其药理作用机制研究也颇受关注。不同的人参成分通过抗氧化、抗炎等多种途径保护血管内皮细胞，改善受损血管内皮细胞的结构和功能，阻止由内皮损伤引发的疾病，体现了中药多靶点起效的特点。虽然目前对于人参保护血管内皮细胞、防治心血管疾病的研究已经深入到细胞分子水平，但在基因水平方面的研究仍然不足。人参保护血管内皮细胞的机制研究还有很大的探索空间。

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〔2015-05-11修回〕

(编辑袁左鸣)

基金项目:国家重点基础研究发展计划(973计划)(No．2012CB518606)

〔文章编号〕1005-9202(2015)20-5957-04;

doi:10. 3969/j. issn. 1005-9202. 2015. 20. 139

〔文献标识码〕A

〔中图分类号〕R285