蛋白质二硫键异构酶的生物学功能研究进展*

潘黎明、盛梦婷、黄子芮综述， 李俊明审校

蛋白质二硫键异构酶的生物学功能研究进展*

潘黎明、盛梦婷、黄子芮综述， 李俊明审校

蛋白质二硫键异构酶由多种细胞分泌，在生物学代谢过程中具有重要作用，其与糖尿病缺血性心脏病、脑缺血性疾病、血栓性疾病、阿尔茨海默病、白血病、肿瘤等多种疾病的发生发展机制密切相关，现针对蛋白质二硫键异构酶的定义、功能及与相关疾病的关系做一论述。

蛋白质二硫键异构酶；糖尿病缺血性心脏病；脑缺血性疾病；血栓性疾病；阿尔茨海默病；肿瘤

近年来，医学各方面技术不断进步，越来越多的疾病能被及早的发现，但因其发病机制复杂而没能找到很好的治疗策略。随着国内外研究的不断深入，我们发现了一种酶——蛋白质二硫键异构酶（protein disulfide isomerase，PDI）在许多复杂机制的疾病中共同存在，并扮演了一个重要的角色，例如：糖尿病缺血性心脏病、脑缺血性疾病、血栓性疾病、阿尔茨海默病、白血病、肌萎缩性侧索硬化症、病毒感染和肿瘤等，而成为了近年来的研究热点。

1 蛋白质二硫键异构酶定义

PDI于50年前由Goldberger及Venetainer等学者同时发现，后来由Anfinsen等学者分离、纯化，并测定了其结构[1]。PDI分子大小为57-kDa[1,2]，由517个氨基酸组成，具有abb'xa'c结构域的一种氧化还原酶，其中a和a'结构域具有催化功能，它们被b与b'结构域和一个X连接体隔开，同时连接着一个C-酸性末端。PDI主要由内皮细胞、血小板、角蛋白细胞以及单核巨噬细胞、纤维细胞等分泌[3-6]，并浓缩驻留于内质网腔内的一种氧化还原酶，其催化许多新生蛋白质二硫键的形成，并充当分子伴侣[7]，也参与了蛋白质折叠[8]，帮助新生蛋白质正确折叠，使错误折叠与未折叠蛋白质恢复[9]。

2 蛋白质二硫键异构酶的生物学功能

2.1 蛋白质二硫键异构酶与糖尿病缺血性心脏病

缺血性心脏病是导致人类死亡的主要病因之一[10]，合并糖尿病患者死亡率明显增加[11]。近期研究中发现，PDI的表达上调能降低心肌梗死面积，减少心肌细胞凋亡[12，13]。糖尿病的并发症缺血性心脏病，可以产生缺血缺氧、炎症反应、高糖环境等因素激活内质网应激（ERS）并持续存在，进而干扰蛋白质的折叠、复折叠[8]，也有研究表明ERS可以诱导PDI表达。而且，研究发现，在糖尿病急性缺血心肌中，PDI氧化还原态的改变，可以使未折叠及错误折叠蛋白堆积，从而心肌损伤加重[12]。从以上表明，在糖尿病缺血性心脏病中PDI通过ERS扮演了一个重要的角色。

2.2 蛋白质二硫键异构酶与脑缺血性疾病

人们发现，PDI的表达可以抵抗脑缺血带来的损伤[14]。例如，原代星形胶质细胞的PDI过表达后，脑血管缺血耐受明显增加[15]；神经母细胞瘤SK-N-MC 细胞中的PDI表达上

调同样可以明显降低低氧导致的细胞死亡[16]。

同样，在脑缺血性疾病中，氧化应激反应也是其损伤的关键病理环节，是引起中枢神经系统（CNS）细胞死亡与功能障碍的一个主要途径[17]。在脑缺血时，线粒体损伤，产生过多氧自由基聚集，出现ERS，诱导神经元的死亡。因此，PDI与脑缺血疾病密切相关。

2.3 蛋白质二硫键异构酶与血栓性疾病

血栓性疾病存在于各个临床科室，外伤、手术等原因使其发病率逐年增高。在血栓的形成过程中，PDI是一个不可缺少的成员[18，19]。研究证实了组织因子是凝血的主要启动因子[20]。但是只有组织因子暴露的二硫键转变成为巯基了才具有活性来发挥凝血作用[21]。而PDI具有促进蛋白质二硫键的形成及异构化的作用，还具有氧化还原、分子伴侣等作用。

血栓形成的初始过程是血管损伤，首先激活了血管内皮细胞与血小板分泌PDI；损伤后，一旦PDI减少，就会减少血小板血栓形成和纤维蛋白的产生，说明了PDI在血栓性疾病中的关键性和重要性[22]。

2.4 蛋白质二硫键异构酶与阿尔茨海默病

我们都知道阿尔茨海默病是神经退行性变疾病，主要表现为认知和记忆能力下降。阿尔茨海默病的特点之一是产生过多的一氧化氮（NO），诱导PDI的S-亚硝基化（S-nitrosated PDI，SNO-PDI）抑制其活性，导致多聚泛素的堆积，并激活未折叠蛋白应答[23]。

另有研究报告，在阿尔茨海默病病理改变-老年斑中Aβ（amyloid β-peptide）是其重要成员，是阿尔茨海默病发病的重要机制之一[24,25]。在阿尔茨海默病时，Aβ对脑细胞有毒性，导致细胞出现氧化损伤、NO增加，进一步引起SNO-PDI的增加，导致细胞凋亡，引起阿尔茨海默病的发生发展。

2.5 蛋白质二硫键异构酶与白血病

急性髓性白血病（AML）中有一个亮氨酸拉链转录因子CEBPA，对中性粒细胞的分化至关重要[26]，在急性髓性白血病发生和骨髓的正常分化过程中起到重要作用[27]。而PDI是CEBPA翻译的关键，研究也证实了CEBPA的表达依赖于PDI的表达[27]。可见，PDI也参与了急性髓性白血病的发生。

2.6 蛋白质二硫键异构酶与肿瘤

PDI具有通过介导氧化蛋白的折叠来维持细胞稳态的作用，越来越多的证据表明PDI支持多种癌症的生存和发展[28]。目前已经有许多有关癌症PDI表达增强的报道，包括卵巢癌、前列腺癌、肺癌、淋巴瘤、神经胶质瘤、黑色素瘤等[29]。PDI活性的抑制可以引起癌症细胞凋亡[30]。可见PDI在癌症领域是一个很有前途的研究目标。

2.7 蛋白质二硫键异构酶与其他疾病

此外，还有报道小分子PDI抑制剂能进入细胞抑制HIV-1病毒[31]，以及与其他病毒感染、霍乱毒素、微生物感染（如弓形虫、杜氏利什曼原虫等）、生育能力等相关的研究[32-35]。

PDI具有氧化还原、促进二硫键的形成与异构化、促进蛋白质正常折叠与恢复未折叠和错误折叠等多功能来指导众多蛋白的合成、成熟，在人体健康与疾病中起到了很重要的作用。虽然很多机制还不完善，但这正是说明了针对PDI研究的巨大潜力。比如PDI与糖尿病缺血性心脏病、急性心肌梗死、1型糖尿病等疾病的关系有待进一步研究，该研究的进行直接关系到PDI能否应用到糖尿病缺血性心脏病等疾病的诊断，以及能否尽早为筛查相关疾病高危人群提供帮助。又比如目前PDI对众多疾病影响的下游机制还知之甚少，这关系到PDI增敏剂或者PDI受体激动剂能否应用到例如糖尿病缺血性心脏病等疾病中的预防和治疗。可以肯定的是，PDI的研究为以上疾病将来的诊疗提供了新的思考方向。

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2014-05-03）

（编辑：漆利萍）

国家自然科学基金资助项目（81270280 ）

443002 湖北省宜昌市，三峡大学人民医院 心内科

潘黎明 住院医师 硕士研究生 主要从事心血管临床研究 Email: plmok_8249.student@sina.com 通讯作者：李俊明

Email：lijunming@medmail.com.cn

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A

1000-3614（2015）01-0092-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.01.026