脂肪因子与糖尿病动脉粥样硬化相关性的研究进展

李苗苗　安莲华　张红梅　左　程　刘　鑫　姜宏宇(吉林大学第一医院体检中心，吉林　长春　130021)

脂肪因子与糖尿病动脉粥样硬化相关性的研究进展

李苗苗安莲华张红梅左程刘鑫姜宏宇
(吉林大学第一医院体检中心，吉林长春130021)

〔关键词〕脂肪因子;瘦素;脂联素;网膜素;糖尿病;动脉粥样硬化

第一作者:李苗苗(1986-)，女，在读硕士，主要从事老年心血管疾病和肿瘤的治疗研究。

传统上，普遍认为脂肪组织为能源仓库，由于肥胖和代谢疾病发病率的迅速增加，脂肪组织也获得了巨大的研究价值，其分泌的脂肪因子除了调节脂肪存储和养分平衡，还参与了胰岛素抵抗(IR)、糖脂代谢、炎症调节等病理生理过程。21世纪，糖尿病已成为一种世界范围内的流行病，而其大血管并发症，即动脉粥样硬化所致的心脑血管疾病，是造成患者死亡的主要原因。本文旨在对糖尿病动脉粥样硬化作用较突出的部分脂肪因子作一综述，以阐述其对该病理过程的影响。

1　瘦素

1.1瘦素是第一个被发现的脂肪因子，它由肥胖基因编码，主要由脂肪组织合成，棕色脂肪、胎盘及胎儿的心脏、骨骼肌、胃黏膜、骨、软骨组织也可分泌。瘦素通过受体的介导，作用于靶组织，抑制食欲、参与能量代谢、免疫反应和神经内分泌等〔1〕。瘦素主要通过虹脑屏障作用于下丘脑的瘦素受体，或直接作用于靶细胞的瘦素受体而发挥生物学作用。目前认为双向激活JAK激酶和STAT，即JAK/STAT途径是瘦素信号转导的主要途径，此外，瘦素还能通过磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B(P13K/ Akt)和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路发挥调节作用〔2〕。瘦素功能主要是抑制食欲和调节机体能量代谢，还通过其他组织器官上的受体(胰岛、肝脏、性腺、肾上腺、甲状腺等)在体内共同形成一个复杂的网络作用系统，影响着机体许多生理系统和代谢通路。

1.2瘦素与糖尿病多数学者认为，瘦素与胰岛素之间具有双向调节作用。一方面，瘦素主要通过胰岛β细胞上的瘦素受体抑制胰岛素的合成和分泌，抑制葡萄糖诱导的第二时相胰岛素的分泌和释放，又可通过瘦素受体后信号转导抑制胰岛素原mRNA的表达〔3〕。生理状态下，人体正常的“脂肪-胰岛素”轴:脂肪堆积→瘦素分泌↑→胰岛β细胞达到超极化状态→胰岛素分泌受抑制→脂肪同化↓→脂肪储存↓。肥胖者由于瘦素水平的上升，直接导致瘦素受体后信号转导受阻或受体水平反馈性下调，首先导致瘦素抵抗〔4〕。瘦素抑制胰岛素分泌的能力也随之下降，破坏了正常的“脂肪-胰岛素”轴的反馈机制，进而导致IR。研究证实，血清中瘦素水平不但与脂肪组织量成正比，且在IR状态下分泌增多〔5〕。

1.3瘦素与动脉粥样硬化瘦素除本身可通过促进IR引起高血糖来加速动脉粥样硬化，同时还可通过以下作用影响动脉硬化: (1)瘦素促进血管平滑肌细胞增殖、迁移，还可增加血小板聚集及血管生成，进而促进动脉硬化形成。(2)瘦素可调高游离脂肪酸和胆固醇，导致脂质代谢紊乱，低密度脂蛋白(LDL)升高，加速动脉内膜下泡沫细胞的形成，进而加重动脉硬化。(3)使炎性因子C反应蛋白(CRP)等增高，促进慢性炎症发生及进展，而动脉硬化本身就是由慢性炎症所致。(4) Singh等〔6〕的研究证实血清中瘦素的缓慢升高可导致血管收缩，Rodriguez等〔7〕则发现大量给予大鼠注射瘦素会引起血管扩张。前者是通过激活交感神经系统和儿茶酚胺释放增加引起，而后者则是通过促进一氧化氮(NO)合酶(NOS)磷酸化使NO释放所致。

2　脂联素(APN)

2.1APN首次被Scherer等〔8〕从小鼠脂肪组织中发现，1996 年Maeda等〔9〕等分离出APN基因(apM1)，1999年首次被Arita等〔10〕命名为APN，并建立了人血浆中apM1产物浓度的测量方法。APN的生物学作用亦是通过与受体结合而实现的，APN的受体(AdipoR)分为受体1(AdipoR1)、AdipoR2及钙黏蛋白，这些受体广泛分布于人体各器官和组织，使其与肥胖、2型糖尿病、高血压、动脉粥样硬化及肿瘤等多种疾病的发生发展密切相关，成为近年来研究的热点。

2.2APN与2型糖尿病(T2DM) APN与T2DM的关系主要体现在其胰岛素增敏作用上。动物实验中，Berg等〔11〕发现腹腔注射APN的小鼠可产生显著的一过性低血糖现象。ob/ob小鼠、链脲佐菌素(STZ)诱导的胰岛素缺乏的小鼠及非肥胖型糖尿病小鼠注入脂联素后，葡萄糖水平也下降，而小鼠本身胰岛素水平未见升高，并由此推测引起血糖降低的原因为胰岛素敏感性的提高。许多流行病学研究发现，血浆APN浓度与胰岛素敏感性指数呈正相关〔12〕，T2DM患者血清APN水平明显低于正常人群，说明血浆APN水平降低与胰岛β细胞功能障碍及IR具有一定的相关性〔13〕。APN的胰岛素增敏作用主要体现在:增加骨骼肌脂肪酸氧化、抑制肝脏糖异生两方面。具体原理如下:在人体骨骼肌中，APN两种受体AdiPoR1及Adi-PoR2均有丰富表达〔14〕，APN作用于两种受体后，可激活过氧化物酶体增殖体受体(PPAR) -γ和AMP依赖性蛋白激酶(AMPK)，增加脂肪酸氧化，减少甘油三酯(TG)含量，从而改善肌肉中的IR;肝脏是人体调节能量代谢的重要器官，在肝脏中，AdiPoR的表达亦十分丰富，且以AdiPoR2为主〔15〕，APN作用于受体同样可通过AMPK途径下调葡萄糖-6-磷酸酶从而使肝脏葡萄糖输出减少，另外，AMPK的激活还能抑制磷酸烯醇式丙酮酸激酶及葡萄糖-6-磷酸酶mRNA的表达，而减少糖异生。

2.3APN与动脉粥样硬化除胰岛素增敏作用对动脉硬化的有利影响外，APN几乎在单纯的动脉硬化发生的所有阶段发挥有益的作用。这些作用主要体现在: (1)动脉硬化是以内皮细胞的损伤为起始，APN可诱生内皮细胞eNOS和NO的产生，上调内皮细胞的黏附作用〔16〕，另有动物实验还证实APN可通过抑制肿瘤坏死因子(TNF) -α改善载脂蛋白(Apo) E基因敲除小鼠的内皮功能而减少其动脉硬化〔17〕。(2) APN可抑制脂多糖诱生的血管外膜成纤维细胞(AFs)增殖、迁移，减少动脉硬化过程中AFs转化为肌成纤维细胞(MFs)，另外，研究发现，APN还可通过抑制ERK1/2活化和细胞迁移抑制胰岛素样生长因子(IGF) -1诱生的血管平滑肌细胞的迁移〔18〕。(3) Ouchi等〔19〕的研究发现，APN能通过抑制巨噬细胞表面A类清道夫受体的表达减少人类单核-巨噬细胞表面的脂肪堆积，即APN可以作为巨噬细胞像泡沫细胞转化的调制器。(4)抗感染作用: APN还可抑制核因子(NF) -κB的激活，间接抑制炎症过程中细胞因子和黏附因子的表达〔20〕，另外，APN还可通过抑制CRP、IL-6，减少其分泌的TNF-α，达到抗感染作用。

3　网膜素

3.1定义网膜素是一种较新的多肽类脂肪因子，因其基因(FESTs)产物选择性高表达于网膜脂肪组织而得名。网膜素有两种主要亚型，即网膜素-1和网膜素-2，其中，外周血中主要为网膜素-1〔21〕，是人网膜素血液循环中的主要表达形式，而网膜素-2因被细胞分泌入小肠腔内，所以在血清中难以检测到。网膜素的分泌与其他脂肪因子相关，特别是APN。Yan等〔22〕的研究表明在各类人群(正常人、糖耐量异常者和初发T2DM患者)中，网膜素-1与APN呈正相关，与IR指数(HOMA-IR)呈负相关，并由此推测网膜素-1的分泌受APN调节。

3.2网膜素与糖尿病(1)从分子层面来说，网膜素基因位点在染色体lq22-q23区域，而该区域被证实与T2DM的发病存在关联〔23〕。(2)就其分泌调节来说，APN分泌可同时增强胰岛素敏感性和网膜素分泌，因此推测，网膜素可能与APN一样有着胰岛素增敏作用。(3)从机制上来分析，网膜素可增强胰岛素介导下脂肪组织的葡萄糖转运，另外，还可通过促Akt磷酸化以增强胰岛素敏感性。

3.3网膜素与动脉粥样硬化对代谢综合征患者的研究发现，网膜素水平在动脉粥样硬化患者血清中的表达较无动脉粥样硬化组明显降低，且其表达水平与动脉内膜的厚度呈负相关。网膜素可调节血管内皮细胞功能、促进血管再生、抑制血管钙化〔24〕: (1)动物实验表明，网膜素可增加小鼠缺血肢体的血流恢复，还可增加其毛细血管密度〔25〕。网膜素可通过对NOS上1 177位丝氨酸的磷酸化促进血管内皮细胞NO的生成，从而发挥其舒血管效应，这种效应在内皮受损情况下也存在，但较内皮完整时弱〔26〕。(2)网膜素可抑制血管平滑肌细胞中TNF-α介导的p38和氨基末端激酶(JUN)的磷酸化，降低血管细胞黏附分子(VCAM) -1的表达，抑制单核细胞的黏附作用。(3)网膜素还可抑制血管平滑肌细胞中TNF-α介导的活性氧的产生〔27〕。

4　其他

除APN、网膜素外，还有趋化素、内酯素等脂肪因子，具有改善IR、抗感染及抗动脉粥样硬化等有益作用，而瘦素、chemerin及脂肪组织分泌的炎症因子(如TNF-α、IL-1，IL-6)等脂肪因子则作用相反。总的来说，脂肪因子在预测糖尿病大血管病变程度及改变疾病预后起到重要作用。

5　参考文献

1Udagawa J，Hatta T，Naora H，et al.Expression of the long form of the long form of leptin receptor(Ob-Rb) mRNA in the brain of mouse embryos and newborn mice〔J〕．Brain Res，2000; 868(2) : 251-8.

2Procaccini C，Jirillo E，Matarese G.Leptin as an immunomodulator〔J〕．Mol Aspects Med，2012; 33(1) : 35.

3Seufert J，Kieffer TJ，Leech CA，et al.Leptin suppression of insulin secretion and gene expression in human pancreatic islets: implications for the development of adipogenic diabetes mellitus〔J〕．J Clin Endocrinol Metab，1999; 84(2) : 670-6.

4张诺，郝餐.2型糖尿病和肥胖患者瘦紊与胰岛素敏感性的关系〔J〕．中国误诊学杂志，2008; 8(13) : 3053-4.

5Gupta A，Gupta V，Agrawal S，et al.Association between circulating leptin and insulin resistance，the lipid profile，and metabolic risk factors in North Indian adult women〔J〕．Biosci Trends，2010; 4(6) : 325-32.

6Singh M，Bedi US，Sinsh PP，et al.Leptin and the clinical cardiovascular risk〔J〕．Int J Cardiol，2010; 140(3) : 266-71.

7Rodriguez A，Fortuno A，Gomez-Ambrosi J.The inhibitory effect of leptin on angiotensinⅡ-induced vasoconstriction in vascular smooth muscle cells is mediated via a nitric oxide-dependent mechanism〔J〕．Endocrinology，2007; 148(1) : 324-31．

8Scherer PE，Williams S，Fogliano M，et al.A novel serum protein similar to C1q，produced exclusively in adipocytes〔J〕．J Biol Chem，1995; 270 (45) : 26746-9.

9Maeda K，Okubo K，Shimomura I，et al.cloning and expression of novel adipose specific collagen 2-like factor，ap MI(Adipose Most abundant Gene transcript 1)〔J〕．Boichem Biophys Res Commun，1996; 221(2) : 286.

10Arita Y，Kihara H，Ouchi N，et al.Paradoxical decrease of an adipose specific protein，adiponectin，in obesity〔J〕．Biochem Biophiys Res Commu，1999; 257(1) : 79-83.

11Berg AH，Combs TP，Du X，et al.The adipocyte-secreted protein Acrp30 enhances hepatic insulin action〔J〕．Nat Med，2001; 7(8) : 947-53.

12Weyer C，Funahashi T，Tanaka S，et al.Hypoadiponectinemia in obesity and type 2 diabetes: close association with insulin resistance and hyperinsulinemia〔J〕．J Clin Endocrinol Metab，2001; 86(5) : 1930-5.

13Kishida K，Funahashi T，Shimomura I .Molecular mechanisms of diabetes and atherosclerosis: role of adiponectin〔J〕．Endocr Metab Immune Disord Drug Targets，2012; 12(2) : 118-31.

14Jang C，Inder WJ，Obeyesekere VR，et al.Adiponectin，skeletal muscleadiponectin receptor expression and insulin resistance following dexamethasone〔J〕．Clin Endocrinol(Qxf)，2008; 69(5) : 745-50.

15Boonard C，Durand A，Vidal H，et al.Changes in adiponectin，its receptors and AMPK activity in tissues of diet-induced diabetic mice〔J〕．Diabetes Metab，2008; 34(1) : 52-61.

16Ouedraogo R，Gong Y，Berzins B，et al.Adiponectin deficiency increases leukocyte-endothelium interactions via upregulation of endothelial cell adhesion molecules in vivo〔J〕．J Clin Invest，2007: 117(6) : 1718-26.

17Zhang H，Zhang J，Ungvari Z，et al.Resveratrol improves endothelial function: role of TNF{ alpha} and vascular oxidative stress〔J〕．Arterioscler Thromb Vasc Biol，2009; 29: 1164-71.

18Motobayashi Y，Izawa-Ishizawa K，Ishizaua K，et al.Adiponectin inhibits insulin-like growth factor-1-induced cell migration by the suppression of extracellular signal-regulated kinase 1/2 activation，but not Akt in vascular smooth muscle cells〔J〕．Hyperten Res，2009; 32(3) : 188-93.

19Ouchi N，Kihara S，Arita Y，et al.Adipocyte-derived plasma protein，adiponectin，suppresses，suppresses lipid accumulation and class A scavenger receptor expression in human monocyte-derived macrophages〔J〕．Circulation，2001; 103(8) : 1057-63．

20Tsatsanis C，Zacharioudaki V，Androulidaki A，et al.Adiponectin induces TNF-alpha and IL-6 in macrophages and promotes tolerance to itself and other pro-inflammatory stimuli〔J〕．Biochem Biophys Res Commun，2005; 335(4) : 1254-63.

21Yang RZ，Lee MJ，Hu H，et al.Identification of omentin as a novel depot-specific adipokine in human adipose tissue: possible role in modulating insulin action〔J〕，Am J Physiol Endocrinol Metab，2006; 290(6) : E1253-61．

22Yan P，Liu D，Long M，et al.Changes of serum omentin levels and relationship between omentin and adiponectin concentrations in type 2 diabetes mellitus〔J〕．Exp Clin Endocrinol Diabetes，2011; 119 (4) : 257-63.

23Vionnet N，Hani EH，Dupont S，et al.Genomewide search for type 2 diabetes-susceptibility genes in French whites: evidence for a novel susceptibility locus for early-onset diabetes on chromosome 3q27-qter and independent replication of a type 2diabetes locus on chromosome 1q21-q24〔J〕．Am J Hum Genet，2000; 67(6) : 1470-80.

24Duan XY，Xie PL，Ma YL，et al.Omentin inhibits osteoblastic dif-ferentiation of calcifying vascular smooth muscle cells through the PI3K/Akt pathway〔J〕．Amino Acids，2011; 41(5) : 1223-31.

25Maruyama S，Shibata R，Kikuchi R，et al.Fat-derived factor Omentin stimulates endothelial cell function and ischemia-induced revascularization via endothelial nitric oxide syn-thase-dependent mechanism〔J〕．J Biol Chem，2012; 287(1) : 408-17.

26Yamawaki H，Tsubaki N，Mukohda M，et al.Omentin，a novel adipokine，induces vasodilation in rat isolated blood vessels〔J〕．Biochem Biophys Res Commun，2010; 393(4) : 668-72.

27Kazama K，Usui T，Okada M，et al.Omentin plays an antiinflamma-tory role through inhibition of TNF-α-induced superoxide production in vascular smooth muscle cells〔J〕．Eur J Pharmacol，2012; 686 (1-3) : 116-23.

〔2015-04-15修回〕

(编辑袁左鸣/滕欣航)

通讯作者:姜宏宇(1964-)，女，博士，教授，主任医师，硕士生导师，主要从事老年心血管疾病和老年肿瘤的基础和临床研究。

基金项目:国家自然科学基金课题(No．81272471) ;吉林省自然科学基金课题(No．201115066)

〔中图分类号〕R543.5

〔文献标识码〕A

〔文章编号〕1005-9202(2015) 15-4388-03;

doi:10.3969/j.issn.1005-9202.2015.05.132