恶性肿瘤患者合并深部真菌感染研究进展

恶性肿瘤患者合并深部真菌感染研究进展

李力翠朱敬先1张国强1林元珠1

(藁城市人民医院皮肤科，河北藁城050011)

关键词〔〕深部真菌感染；恶性肿瘤

中图分类号〔〕R756.6〔文献标识码〕A〔

基金项目：河北省财政专项资助(2009年度)

通讯作者：张国强(1977-)，男，博士，副主任医师，主要从事皮肤肿瘤、真菌及毛囊组织工程研究。

1河北医科大学第四医院皮肤科

第一作者：李力翠(1982-)，女，硕士，主治医师，主要从事皮肤真菌研究。

深部真菌感染是恶性肿瘤患者合并各种感染中危险程度最高的一种〔1〕。本文从流行病学、感染危险因素、诊断方法、治疗措施对恶性肿瘤患者合并深部真菌感染的研究作一综述。

1流行病学调查

真菌感染发生率逐年增高〔2〕。Auberger等〔3〕对1995～2004年1 095例合并真菌感染的恶性血液病患者回顾性调查显示，1995～2000年恶性肿瘤患者真菌感染发生率为12.7%，而2001～2004年则上升到18.1%。Mor等〔4〕研究美国第三儿科诊疗中心的1 047例恶性肿瘤患儿中真菌感染率7.2%。Horn等〔5〕报道2 019例恶性肿瘤患者合并真菌感染中，实体恶性肿瘤患者和恶性血液病患者的真菌感染发生率分别为17.4%和9.8%。院内真菌感染虽然不及细菌感染发生率高，但合并真菌感染患者较单纯合并细菌感染者死亡率更高〔6〕。Nivoix等〔7〕认为，真菌感染在成人恶性血液病患者中病死率高达50%，可能由真菌感染临床诊断不易明确、致病性严重且常与细菌交叉感染等多个因素导致。并且不同真菌菌种所引起的感染后果也不径相同，Neofytos等〔8〕于2004～2007年通过对234例接受过干细胞移植术的恶性血液病患者的回顾性调查，发现恶性血液病患者最常感染真菌为曲霉(59%)，其次为白念珠菌(25%)，而在这些患者中，白念珠菌感染的病死率却远远高于曲霉菌感染，前者与后者的12w病死率之比为49∶36。恶性肿瘤病人合并真菌感染最常见的病原菌是白念珠菌〔9，10〕，约占真菌感染的50%～70%。近年来菌种分布也发生了变化，虽仍以白念珠菌为主，但非白念珠菌感染呈持续上升趋势〔11〕。恶性血液病患者尤其是在嗜中性粒细胞减少的情况下，侵袭性曲霉感染则是最常见病原菌类型〔12，13〕。隐球菌感染极少出现在恶性肿瘤患者身上，当机体T细胞缺陷或者CD4淋巴细胞衰竭时，则可能发现有些患者同时合并隐球菌感染〔14〕。

2感染部位

Ahmad等〔15〕报道恶性肿瘤患者中，真菌感染最常见定植部位是肺，其次常见感染部位多在腹腔，如肝脏﹑肾脏和脾脏。然而，同一患者真菌感染的部位并不一定是单一的，恶性肿瘤患者在治疗过程中全身各系统都受到或多或少的损伤，一旦病原菌侵入机体，就更容易导致全身感染的蔓延。DeGregorio等〔16〕认为大多数合并酵母菌感染的恶性肿瘤患者都有全身广泛多系统受累，其中单纯念珠菌性肺部感染更是少见。

3感染危险因素〔16，17〕

3.1恶性肿瘤患者免疫力低下真菌在正常人体皮肤、黏膜中均可检查到，通常为正常菌群，当机体免疫力降低时，内源性真菌超常繁殖而引起机体真菌感染。恶性肿瘤患者一般状况差，各组织器官功能逐渐减退，特别是细胞免疫力低下，更易发生院内真菌感染。

3.2频繁放化疗恶性肿瘤患者在接受大型肿瘤切除手术后或已失去手术最佳时期时，都会把放化疗作为常规治疗手段。放化疗使恶性肿瘤患者免疫功能再度受损，它破坏了机体正常防御屏障，引起骨髓抑制，白细胞降低，致使机体内环境平衡遭到破坏、抵御和消灭外来病原体的能力下降，更易发生真菌感染。

3.3大量抗生素和糖皮质激素的使用多数恶性肿瘤患者常常合并细菌感染，抗生素的使用往往是起点高、抗菌谱广、剂量大、疗程长，易造成细菌耐药和菌群失调，使机体微环境发生改变〔18〕。糖皮质激素主要功能是调节机体的水盐代谢和糖代谢，由于它具有肯定的解热镇痛抗炎作用，临床上习惯用于恶性肿瘤的姑息治疗，但其导致炎性反抑制，使吞噬细胞功能减弱，并影响淋巴细胞功能，使宿主的抗原抗体反应减弱，易诱发真菌和细菌的感染。

3.4多次侵入性操作气管插管、导尿与留置尿管、胸腹腔穿刺、各种导管及介入性治疗等破坏了人体天然免疫屏障，容易将定植于患者体表的真菌带入体内而发生真菌感染。恶性肿瘤患者特别是晚期患者全身各个系统都已遭到破坏，院内经常频繁地进行各种侵入性操作〔19〕。因此，侵入性操作的施行成为恶性肿瘤患者合并真菌感染不可避免的危险因素。

3.5高龄因素老年人胸腺萎缩，胸腺素分泌减少，调节T淋巴细胞分化、成熟及功能表达的能力下降，导致T淋巴细胞数量减少，对外来致病体的反应性明显降低；同时人类老化过程中，各脏器生理功能衰退，机体代谢减慢及适应机制改变，逐渐失去对外环境的应激能力，所以老年恶性肿瘤患者更加容易受到条件性致病菌的侵害。

3.6住院时间真菌感染发生率随住院时间的延长呈递增关系。住院时间越长，患者接触病原菌的机会就越多，所以在治疗条件允许的情况下，应尽量缩短恶性肿瘤患者的住院时间。

4诊断

早期诊断恶性肿瘤患者合并真菌感染非常重要，但是早期诊断却并不容易，因为很多患者在合并真菌感染后，没有任何典型表现和变化或被其原发肿瘤的临床表现所掩盖。Mor等〔4〕报道真菌感染难以诊断，其中确诊﹑疑似及不确定诊断分别占21.3%、24%、54.7%。如果恶性肿瘤患者治疗中出现以下情况：在合理抗真菌药物治疗中体温反而升高；血小板急速下降；不明原因的出血、胃肠衰竭；不能解释的肝功能损害；无哮喘病史患者哮喘发作；躯干上部、颈项部出现癣菌疹，胸片发现新出现的散在或棉团样密度增高、边缘不清的片状阴影者，应高度警惕真菌感染的发生。

诊断深部真菌感染的方法有直接镜检方法、真菌培养方法、影像学方法、血清学方法及分子生物学方法。传统的深部组织活检及组织培养是诊断深部真菌感染的“金标准”，是最常用方法，但耗时长且阳性率不高，不适宜做早期诊断。而肿瘤患者一旦感染真菌，有时会迅速波及全身各个器官，在得到培养结果之前就已经危及生命。

影像学检查如肺部CT、胸片对肺部真菌感染诊断意义较大，阳性表现有肺部CT的“晕轮征”“新月体征”“曲霉球”，但感染早期很难见到这些特征性表现；经支气管镜肺组织活检特异性较高，但是由于病变的不均一性，结果阳性率较低〔20〕。

因此，近年来国外学者把研究重点集中到血清抗原和分子生物的快速检测方面。(1-3)-β-D-葡聚糖广泛存在于除接合菌和隐球菌之外的真菌细胞壁中，不存在于细菌、病毒和人类细胞中，是一种真菌广谱循环标志物；而半乳甘露聚糖为曲霉和青霉细胞壁的特异性热稳定多糖成分。血清曲霉半乳甘露聚糖抗原(GM)和(1-3)-β-D-葡聚糖抗原(G)的检测，是快速简便早期诊断侵袭性真菌感染微生物学的检测方法，有文献报道其灵敏度和特异度均达到80%以上〔21〕，但各自存在一定程度的假阴性和假阳性。

5治疗

5.1预防性治疗对恶性肿瘤患者预防性使用抗真菌药物比确诊治疗更经济有效，但应避免滥用抗真菌药物，造成耐药菌株出现和不良反应增加。Bow等〔22〕对7 014例恶性肿瘤患者的Meta分析发现，预防性抗真菌治疗减少了肠外抗真菌药物的使用，降低了浅表真菌感染及深部真菌感染的发生，降低了真菌感染相关的死亡率。目前常用的预防性药物是伊曲康唑或氟康唑。研究〔23，24〕表明伊曲康唑能有效降低血液系统恶性肿瘤患者化疗后粒细胞减少期真菌感染的概率。氟康唑联合碳酸氢钠雾化吸入预防胸部恶性肿瘤合并呼吸道真菌感染取得良好效果，患者生活质量得到提高，住院费用减少。

5.2临床治疗德国社会血液病及肿瘤疾病防治组织(DGHO)下属的传染病工作委员会(AGIHO)〔25〕提出一套防治恶性肿瘤患者合并侵袭性真菌感染的指导方案，早期给予合并真菌感染的恶性肿瘤患者抗真菌药物能够有效提高患者的生存率，相对于以往的治疗标准，大量有效且耐受性好的抗真菌药正在广泛应用于临床。现今，用于深部真菌感染的药物主要是多烯类、氟嘧啶类、三唑类和棘白菌素类〔26〕。在治疗恶性肿瘤患者合并真菌感染时，对合并侵袭性念珠菌感染患者建议使用氟康唑﹑伏立康唑﹑两性霉素B及其脂质复合体；侵袭性曲霉感染比较有效的药物有伏立康唑﹑两性霉素B及其脂质复合体﹑卡泊芬净﹑伊曲康唑﹑普沙康唑；隐球菌感染可选用氟康唑。但是新药一般价格昂贵，所以制定个体治疗方案应考虑多方面因素，当然，经验性用药是研究的一个重点，对于有确切的真菌学证据的患者，可参考体外药敏试验，使用针对性抗真菌药物，进行足量、足疗程治疗。

5.3耐药分析随着抗真菌药物的逐渐增多，耐药菌的产生已有许多相关报道〔24〕。恶性肿瘤患者常见真菌菌种的耐药性分析表明，耐药性最高的是伊曲康唑和酮康唑，二者耐药率都在40%～50%，其次是益康唑和酮康唑在20%～40%；而抗真菌敏感性最高的是5-氟胞嘧啶，敏感率在90%以上。所以，在已确定病原菌类型的情况下，应根据药敏结果选择高效低毒药物及时进行治疗。

6参考文献

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〔2013-06-24修回〕

(编辑安冉冉/杜娟)