甲状腺癌中基因突变类型的研究进展

甲状腺癌中基因突变类型的研究进展

王丹丹1孙辉

(吉林大学中日联谊医院，吉林长春130033)

关键词〔〕甲状腺癌；基因突变

中图分类号〔〕R736.1〔

通讯作者：孙辉(1960-)，女，教授，主任医师，主要从事甲状腺肿物外科治疗研究。

1武警吉林省总队医院

第一作者：王丹丹(1978-)，女，在读硕士，主要从事甲状腺肿物微创治疗研究。

甲状腺癌是最常见的恶性内分泌肿瘤，近年来，其发病率在中老年妇女中显著升高〔1〕。甲状腺癌的治疗主要包括手术和放射核素治疗，此外还有甲状腺素替代治疗法等〔2〕。分化型甲状腺癌(DTC)根据组织学突变不同包括滤泡型甲状腺癌(FTC)和乳突型甲状腺癌(PTC)〔3〕。低分化型甲状腺癌不仅预后较差，而且由于基因突变而导致侵袭性显著升高。这些突变基因类型包括BRAF和RAS点突变、RET/PTC和 PAX8/PPARγ重排等，本文就这些基因突变类型作一简要综述。

1BRAF和RAS点突变

BRAF作为RAF蛋白家族成员之一，发挥丝氨酸-苏氨酸激酶作用。BRAF磷酸化激活MEK，进而激活ERK和丝裂原活死蛋白激酶(MAPK)的下游效应分子；激活后的ERK和ELK1转移到细胞核，在细胞分化、增殖分裂和生存等过程中发挥调节转录活性〔4〕。研究〔5〕表明，超过95%的BRAF突变为1799位点(T1799A)的胸腺嘧啶转换为腺嘌呤，缬氨酸变成谷氨酸；这种突变最终导致BRAF激酶的活化，激活MAPK信号通路，与甲状腺癌的恶性程度密切相关。还有研究〔6〕表明BRAF突变不仅参与PTC的侵袭、转移和复发，而且在复发型PTC中降低放射性碘活力。基因重排和突变能增加BRAF的活性，激活MAPK信号通路。所以，BRAF不仅具有诊断价值，还可以作为甲状腺癌预后的评估标志物。

2RET/PTC重排

RET是常见的原癌基因，编码膜结合酪氨酸酶受体，并高度表达于分泌降钙素的滤泡旁细胞中。RET基因激活会导致染色体重排，从而增加PTC的恶性程度〔7〕。RET/PTC重排的特点是RET基因的酪氨酸激酶3'和5'末端的结构域融合，PTC中最常见的融合类型为RET/PTC1和RET/PTC3〔8,9〕。RET/PTC的致瘤活性与MAPK信号级联密切相关，RET/PTC首先与衔接蛋白GRB2、SOS结合，进而激活RAS;RAS激活RAF激酶BRAF和下游的信号级联，如MEK和ERK〔10〕。虽然RET/PTC在甲状腺癌发生早期的作用还未彻底阐明，但是已有研究证实RET/PTC在甲状腺癌发生早期具有较高的表达水平，因此继续深入研究RET/PTC具有很高的诊断价值。

3MAPK信号通路

MAPK在众多肿瘤细胞的分裂、凋亡等过程中发挥重要的调节作用〔11〕。RAS-RAF-MEK-MAPK-ERK信号通路在基因组和表观遗传学水平的变异使得甲状腺癌具有较高的恶性程度〔12〕。RAS和BRAF基因的RET/PTC重排和点突变会激活MAPK信号通路，进而全基因组甲基化又进一步增强了肿瘤活性〔13〕。此外，一些致癌蛋白，如核因子(NF)-κB、血管内皮生长因子(VEGF)、波形蛋白、乏氧诱导因子(HIF1α)、尿激酶纤维蛋白溶酶原激活剂(uPA)的表达水平显著升高，驱动肿瘤细胞生长、增殖和转移等病理过程〔14，15〕。

4PI3K/AKT信号通路

磷脂酰肌醇激酶3(PI3K)/ 苏氨酸激酶(PI3K/AKT)信号通路在肿瘤的发生、发展及其转移过程中亦发挥着重要的调节作用〔16〕。PI3K/AKT通路在甲状腺肿瘤中的致癌作用首次发现于错构瘤综合征患者。Akt的表达水平上升能激活PI3K/AKT通路，进而导致甲状腺肿瘤的发生〔17〕。而和PTC或正常组织相比，Akt在FTC中具有较高的表达水平。肿瘤抑癌基因PTEN的低表达或者失活、致癌基因RAS的激活均参与PI3K/AKT信号通路的活化〔18〕。

5PAX8/PPARγ重排

PAX8基因编码的转录因子，参与甲状腺滤泡细胞的分化和组织特异性基因的表达。过氧化物酶体增殖物活化受体(PPARγ)是核内荷尔蒙受体超家族之一〔19〕。PAX8/PPARγ重排是由于2、3号染色体的遗传易位，基因融合显著增加了PAX8/PPARγ嵌合蛋白的表达水平，而削弱了PPARγ的抑瘤活性〔20〕。研究表明PAX8/PPARγ重排在FTC、滤泡腺瘤和PTC中发生的频率分别为35%、13%和5%，还有报道显示FTC中有PPARγ与CREB3L2融合的发生〔21〕。

6p53

p53基因通过编码的转录因子调节细胞的周期进程、凋亡水平和修复DNA损伤，维持整个基因组的稳定性。在晚期的甲状腺肿瘤中，常检测到p53的点突变或者表达缺失。p53在甲状腺细胞失活不仅促进肿瘤细胞的生长，还会导致细胞失去分化的能力〔22〕。在未分化甲状腺癌(ATC)的基因突变特点为p53失活，PI3K、RAS家族和BRAF的激活。所以，p53突变可以作为鉴别低分化甲状腺癌或者ATC的有效指标。

根据上面构建的山东省制造业发展升级水平综合评价指标体系，本文从发展升级产出能力、发展升级科技创新投入能力和可持续发展能力三个方面选取表1的12个二级指标，收集2010—2016年山东省制造业29个细分产业的相关指标数据计算山东省制造业发展升级指数。所选数据来源于《中国统计年鉴》《中国科技统计年鉴》《中国人口和就业统计年鉴》和《山东省统计年鉴》。

7小结

甲状腺癌是目前威胁人类生命健康的恶性肿瘤之一，由于不同基因突变(BRAF和RAS点突变、RET/PTC和、PAX8/PPARγ重排和p53突变)而导致其侵袭性和放化疗敏感性呈现巨大差异。这些异常的基因突变不仅具有诊断价值，还可以作为不同种类甲状腺癌预后的评估标志物。本综述总结分析了基因突变在不同甲状腺癌类型的表达变化，旨在探寻更有效的治疗甲状腺癌的手段和方法。

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〔2013-07-15修回〕

(编辑李相军)