糖尿病与肿瘤相关性的研究进展

糖尿病与肿瘤相关性的研究进展

郭宏英郭淑芹张云良

(承德医学院附属医院内分泌科，河北承德067000)

关键词〔〕糖尿病；肿瘤；生物学；沉默信息调节因子(SIRT)1；肿瘤超甲基化基因(HIC)1

中图分类号〔〕R-1〔

通讯作者：郭淑芹(1956-)，女，教授，主任医师，硕士生导师，主要从事内分泌肿瘤研究。

第一作者：郭宏英(1984-)，女，硕士，主要从事内分泌代谢病研究。

研究〔1〕表明2型糖尿病(T2DM)与恶性肿瘤之间必然存在一定的联系。T2DM患者恶性肿瘤的发病率显著提高〔2〕。

1胰岛素样生长因子(IGF)

沃伯格学说和能量学〔3〕强调许多肿瘤依赖于糖酵解产生能量，产生相同的三磷酸腺苷(ATP)，糖酵解比氧化磷酸化需要的葡萄糖多，故肿瘤的发生需要更高水平的血糖，持续的高血糖状态可为肿瘤细胞的增殖生长提供营养基。高血糖促使体内产生大量自由基及活性氧(ROS)，过多的ROS可以通过激发多元醇通路、蛋白激酶C、晚期糖化终产物及己糖胺四种途径，造成DNA的损伤和突变，同时氧化应激对DNA也造成损伤，当损伤程度超出机体自我修复能力时，基因发生突变，致使细胞无限增殖，从而诱发癌变。但也有研究认为T1DM中肿瘤生长不增加，即高血糖不是增加肿瘤生长的直接因素〔3〕。

目前临床研究证实，胰岛素抵抗在T2DM的发生和发展中起着重要作用。T2DM发生前胰岛素(INS)水平就已经高于正常〔1〕，由于INS抵抗，胰岛β细胞代偿分泌INS。许多肿瘤细胞表达INS受体(IR)，大量研究表明，在决定肿瘤生长上IR激活比高血糖更重要。IGF-Ⅰ是人体内重要的细胞因子，降血糖功能与INS类似，且能增加INS敏感性。在人类，INS敏感性降低导致血浆葡萄糖清除率受损，标志DM的发生〔4〕。INS/IGF激活的丙氨酸氨基转移酶检测(AKT)信号通路在调节多细胞动物的组织生长和代谢中起着至关重要的作用。同时IGF通路在细胞增殖、分化、凋亡上也起着重要作用。近年来，对IGF系统影响肿瘤的研究广泛开展。IGF-Ⅰ几乎表达于所有癌细胞，且腺上皮的表达更丰富。观察性研究〔5〕表明合并T2DM的肿瘤死亡率增高，归咎于超高INS血症或超标的IGF-Ⅰ或二者兼有之。相反，低水平INS、低水平IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ对癌症是相对保护因素。已证实IGF-Ⅰ能促进癌细胞生长，逆转动物试验中限制热量对异常病变的保护作用，并能增加血管源性因子在癌细胞中的表达，而其水平的下调又可以抑制致癌过程。INS刺激类固醇生成，抑制性激素结合球蛋白表达，IGF-Ⅰ及性激素水平增高，促进绝经后乳腺癌、子宫内膜癌和结肠癌发生〔6〕。在雌激素受体(ER)阳性的乳腺癌细胞系中，雌激素诱导IGF-Ⅰ的表达，而高INS又会激活表达于所有癌细胞的IGF-Ⅰ，其促进肿瘤形成的作用是毋庸置疑的。小细胞和非小细胞肺癌等多种恶性肿瘤中提到IGF调节紊乱，IGF受体抑制剂，包括单克隆抗体等目前正在接受单一疗法及联合化疗的临床检测。以IGF为靶点，一线使用抗IGF-Ⅰ单克隆抗体联合卡铂/紫杉醇治疗非小细胞肺癌已进入随机试验的Ⅱ期阶段，并显示出其潜在效益〔5〕。

2沉默信息调节因子(SIRT)1

SIRT1是依赖于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的组蛋白脱乙酰酶，为Sirtuins 家族成员之一，对肿瘤发生是促进还是抑制，目前尚未达成共识。作为促癌因子，SIRT1通过NAD依赖的去乙酰化负向调节抑癌基因p53。叉头转录因子(FOXO)〔7〕蛋白加速细胞周期，促进凋亡细胞死亡。SIRT1一方面使FOXO诱导细胞周期停滞和抵抗应激的能力增强，另一方面使FOXO 诱导细胞凋亡的能力减弱。转录调控因子(E2F1)可促进FOXO1和FOXO3a的表达。在癌基因激活的情况下，与c-myc、p27等相关的FOXO3a活性丢失可导致小鼠细胞恶变。DNA损伤，E2F1在转录水平正向调节SIRT1，SIRT1结合并去乙酰化E2F1，抑制其转录活性。SIRT1监视FOXO的转录通路来增强抗癌活性。同时，SIRT1去乙酰化β-catenin，还可通过抑制RelA/p65蛋白转录使核因子(NF)-κB的RelA/p65亚基去乙酰并且增加肿瘤坏死因子(TNF)-α诱导的敏感细胞凋亡的潜力，在前列腺癌、卵巢癌等低表达，是抑癌因子。虽然SIRT1在肿瘤发生中存在争议，但其表达或功能异常必将成为DM并发肿瘤的重要机制之一。

SIRT1不仅控制细胞周期，加强DNA损伤修复，参与肿瘤的发生发展过程，而且能促进INS分泌，改善INS抵抗。SIRT1通过过氧化物酶体增生物激活受体(PPARγ)介导的解耦联蛋白(UCP)2而直接结合到UCP2的启动子上，抑制其转录，促进INS的分泌〔8〕，同时UCP2-SIRT1轴也是过度肥胖诱导DM的重要发病机制。Rutanen等〔9〕报道FOXO3可能是SIRT1的直接底物，SIRT1通过使FOXO脱乙酰基来调控FOXO诱导的基因，降低FOXO1下游衰老相关蛋白和凋亡相关蛋白的表达，增强INS/IGF-1信号通路及其自身去乙酰化酶活性，从而提高对INS的敏感性，减少胰岛β细胞因过度分泌INS而引起的凋亡，最终延缓β细胞的衰老。SIRT1调控糖异生相关基因的转录，参与调节糖异生、糖酵解途径，而且与DM并发症密切相关。最近有研究表明胚胎时期营养不良会导致SIRT1基因突变后易发生DM〔10〕。

3肿瘤超甲基化基因(HIC)1

HIC1位于17p13.3，这个区域在多种人类肿瘤中出现高频率缺失。HIC1作为一种转录阻遏因子，广泛存在于各种正常组织。凋亡抑制因子(IAP)家族成员之一存活素(Survivin)过表达，突变型p53和17p13杂合性丢失，HIC1因为异常甲基化而表达下调，导致肝细胞癌、结直肠癌、卵巢癌、乳腺癌等肿瘤发生。同时HIC1与乳腺癌的内分泌治疗有关，雌激素拮抗剂能诱导HIC1的表达，而HIC1 可以使乳腺癌细胞重新获得对雌激素拮抗剂的敏感性，从而起到抑癌效应〔11〕。除实体瘤外，HIC1也是白血病的抑癌基因。HIC1的第一个直接靶基因是SIRT1，HIC1与去乙酰化的SIRT1形成转录抑制复合体，然后直接结合到SIRT1的启动子上，从而抑制其转录。急性代谢改变时HIC1也能调节SIRT1。HIC1的第二个靶基因是成纤维细胞生长因子结合蛋白(FGF-BP)1，FGF-BP1在胚胎生长及肿瘤形成过程中，对血管的生成起着至关重要的作用。同时 HIC1能够抑制肝配蛋白(ephrin)-A1的转录，用此可解释上皮癌的发病机制〔12〕。通过去甲基化恢复HIC1的功能可为乳腺癌的治疗提供思路。

Liu等〔13〕研究表明，DM Wistar大鼠的HIC1蛋白及mRNA水平均比对照组低，其降低水平与胰岛β细胞受损程度严格相关。但是，HIC1不能作为DM大鼠胰岛β细胞凋亡的关键因子，只能说下调的HIC1影响了胰岛β细胞的功能。

4脂联素(APN)

APN具有抗高血糖、抗炎症、改善INS抵抗、抗肿瘤等作用。流行病学研究表明，在正常人群血清中APN含量丰富，但在肥胖、DM、冠心病等状态下，APN水平下降〔14〕。在肥胖、DM和脂肪萎缩小鼠模型中注入生理剂量的球形APN后，INS敏感性提高，高血糖症得到缓解。APN的INS增敏作用是通过其两个受体Adipo R1和Adipo R2实现的〔6〕。 前瞻性纵向研究显示低APN血症与T2DM 高发病率有关，APN与糖化血红蛋白(HbA1c)呈负相关。

近年来的研究〔15〕表明，血浆APN水平与恶性肿瘤，尤其是肥胖相关的恶性肿瘤发病率呈负相关，预示着血清低APN水平可能是肿瘤发生的一个新的危险因子，APN可独立降低结直肠癌、胃癌、乳腺癌、子宫内膜癌的发生风险。研究〔14〕表明，APN水平下降会导致脂肪组织缺氧，炎症性细胞因子表达，缺氧会下调APN基因启动子活性，但尚不清楚缺氧是直接作用还是通过TNF-α所起的效应。APN通过激活磷酸腺苷(AMP)激活性蛋白激酶，调节腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)通路，间接抑制钠巴霉素的哺乳动物靶子(mTOR)，抑制环氧化酶-2，调节肿瘤细胞的生长。因其抗炎性，APN负调解血管发生，发挥抗癌效应。体外研究〔16〕表明，APN能抑制几个乳腺癌细胞系的生长，诱导骨髓单核细胞系凋亡。

全基因组扫描显示DM的易感位点及人APN基因位于染色体的3q27，其已被确定为T2DM和代谢综合征的易感基因〔17〕。APN从分子生物学的角度解释了DM易合并恶性肿瘤的机制。对DM病人使用APN，既可控制血糖又能降低癌症发生的危险，虽然目前尚未见明确报到，但有望成为DM治疗的新的突破点。

5瘦素(LP)

LP通过特异性受体(OB-R)和相应信号传导系统而发挥作用，不仅可以抑制食欲、参与调节能量代谢及神经内分泌，而且通过调节血管新生、细胞增殖、凋亡、免疫应答和炎症反应参与肿瘤的发生、形成、发展和转移。LP可通过抑制神经肽Y(NPY) 基因的表达和分泌，使副交感神经抑制、交感神经兴奋，从而减少胰岛素的分泌。LP抑制INS分泌，反过来，INS刺激LP的合成和分泌。此反馈环路功能障碍，会导致超高INS血症甚至T2DM。新基因磷酸酶(PP)-1α，是LP下调的胰岛β细胞的抑制性RNA元件。LP下调PP-1α mRNA和蛋白的表达，直至胰岛β细胞的PP-1酶活性降低〔17〕。目前临床关于LP与乳腺癌和前列腺癌的关系的研究尚未达成共识，但LP与结直肠癌、子宫内膜癌的相关性已有明确报道。实验研究〔18〕表明LP促进某些肿瘤细胞系如乳腺癌、食管癌、前列腺癌有丝分裂，但是抑制胰腺癌细胞的生长。促有丝分裂和抗细胞凋亡的作用体现在结肠癌和前列腺癌上。

6 癌基因c-myc

c-myc直接或间接调控着人类10%～15%基因的表达，功能涉及细胞增殖、凋亡、分化和代谢。尽管被归类为癌基因，但其表达却能诱导凋亡及增强细胞对凋亡刺激的敏感性〔19〕。c-myc调节mRNAs 和microRNAs，以E2F1为靶点，抑制了两种微小RNA即miR-17-5p 和 miR-20a。E2F1反过来可以激活c-myc的启动子〔20〕。c-myc在正常情况下不表达或仅有限制地表达。但其表达异常将导致体内代谢紊乱，研究揭示T2DM患者的c-myc基因表达明显增加。Ferguson等〔21〕的体内及体外实验显示c-myc转录蛋白，在高INS血症的情况下都显著上调，表明高INS增加乳腺癌c-myc 基因信号。超高INS血症小鼠模型乳腺癌易转移到肺。降低超高INS血症病人的INS水平可以减少乳腺癌转移的可能性。c-myc控制葡萄糖和谷氨酸在细胞内利用，是通过上调糖酵解和葡萄糖有氧氧化中的转运蛋白和关键酶及调配生物合成途径中线粒体的数量和活性实现的〔22〕。白藜芦醇通过上调SIRT1表达和去乙酰化酶活性抑制c-myc蛋白。相反，烟酰胺通过抑制SIRT1去乙酰化酶活性减弱放射缺氧诱导的c-myc蛋白降解〔23〕。

7展望

目前认为除上述诸多因素外，DM与肿瘤之间关系可能还与遗传、免疫、微量元素、C反应蛋白、血管内皮生长因子、缺氧诱导因子-1α等相关。随着分子生物学研究的深入，探讨DM与恶性肿瘤之间的生物学联系，已经拓展出一个崭新的领域，所涉及的每一个因子都将可能成为DM合并肿瘤的基础因素。分析DM与肿瘤之间的生物学联系，了解DM易并发肿瘤的分子机制，有助于做到早期诊断、及时而有根据的治疗。

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〔2013-07-15修回〕

(编辑安冉冉/张慧)