甲状腺髓样癌生物靶向治疗的研究进展

甲状腺髓样癌生物靶向治疗的研究进展

李爽李茉王森丁国楠刘洋姜瑛

(吉林大学白求恩第二医院甲状腺外科，吉林长春130041)

关键词〔〕甲状腺肿髓样癌；分子生物学；生物靶向治疗

中图分类号〔〕R6〔文献标识码〕A〔

通讯作者：姜瑛(1961-),男,教授,主任医师，硕士,硕士生导师，主要从事临床甲状腺研究。

第一作者：李爽(1989-),女,在读硕士，主要从事临床甲状腺研究。

大多数甲状腺髓样癌(MTC)患者就诊时已处于晚期阶段，手术难以完整切除肿瘤组织。随着分子生物学的进步，人们对MTC的分子发病机制也有了进一步的认识。因此，MTC的生物靶向治疗已成为MTC治疗领域的研究热点。生物靶向治疗可明确定位于肿瘤基因，甲状腺滤泡旁C细胞可特异性地分泌Ct，所以对患者产生的副损伤少〔1〕。现阶段研究发现，单点突变的RET基因是MTC发病的主要分子病因学基础，且常发生在第10、11外显子〔2〕。因此，针对MTC的生物靶向治疗多以RET和血管内皮因子(VEGF)受体(VEGFR)等多种酪氨酸激酶受体作为其主要的作用靶点。

1酪氨酸激酶受体抑制剂(TKIs)

TKIs是一种小的特异性抑制同源酪氨酸激酶受体的有机物复合体，其作用机制为抑制细胞自体磷酸化和酪氨酸激酶活性。机体的酪氨酸激酶受体包括RET基因及血管生长因子等多种受体。但目前尚未发现能够特异性抑制每一种受体的TKIs。尽管如此，有研究〔3，4〕发现单纯抑制某一种酪氨酸激酶受体可能会引起其他酪氨酸激酶受体的代偿性反应，所以可抑制多种酪氨酸激酶受体的TKIs可能是治疗MTC的最佳方法。虽然最有效及最具有特异性的TKIs仍不明确，但最近的一项研究显示〔5〕，不同酪氨酸激酶抑制剂针对不同的突变。如卡博替尼对多发性内分泌腺瘤病2A型(MEN2A)突变抑制最有效；凡德他尼对MEN2B的体外突变有效。目前已有一批TKIs投入前期临床试验，并已在转移性或局部进展性MTC的治疗中初见成效。

1.1凡德他尼(ZD6474)已于2011年3月经美国FDA批准成为首个应用于成人进展性症状性MTC的药物。凡德他尼是一种作用于RET、VEGFR-2、VEGFR-3及更高级结构VEGFR、EGFR的口服TKIs〔6〕。凡德他尼可选择性地抑制信号通路从而抑制肿瘤生长及血管再生，而不会对肿瘤或内皮细胞产生细胞毒性作用〔7〕。在Ⅱ期临床试验中，遗传性MTC患者每日应用300 mg的凡德他尼具有抗肿瘤作用。其中，20%的患者应用凡德他尼有效(即肿瘤直径缩短超过30%)；53%的患者病情稳定达24 w。Ⅲ期临床试验中，随机给予331位无法手术切除的局部进展或远处转移的MTC患者凡德他尼或安慰剂治疗。结果显示，接受凡德他尼治疗的患者其中位无进展生存期(PFS)较接受安慰剂治疗的患者长11个月，并且其中有45%的患者存在客观反应率(ORR)。然而，使用凡德他尼所产生的不良反应也较使用安慰剂高，其中包括腹泻(56%：26%)、皮疹(45%：11%)、恶心(33%：16%)、高血压(32%：5%)以及头疼(26%：9%)〔8〕。

1.2索拉菲尼BAY43-9006索拉菲尼是作用于BRAF、VEGFR-2、VEGFR-3、KIT(一种干细胞生长因子，主要参与细胞的生长及分化)及PDGFR的多种TKIs，可通过体外抑制RET激酶活性达到治疗的目的。在Ⅱ期临床试验中〔9〕索拉菲尼应用于21例转移性MTC患者，有87.5%的散发性MTC患者病情达到稳定，6.3%的患者部分缓解；而对于遗传性MTC患者，由于其缓慢的积累作用而导致治疗提前终止未获得结果。最近在12位晚期MTC患者中进行的试验显示，索拉菲尼可使50%的患者病情得到部分缓解〔10〕。但由于参与试验的患者人数较少，因此有关于索拉菲尼对于MTC患者的治疗作用仍有待进一步的研究。

1.3卡博替尼(XL184)卡博替尼是一种新型的生物靶向治疗药物。它是一种选择性抑制RET、C-MET及VEGFR-2的抑制剂。Ⅰ期临床试验结果显示：卡博替尼对体细胞RET基因突变点MTC患者及具有潜在高侵袭性及死亡性风险的MTC患者有效〔8〕。而有关卡博替尼的Ⅲ期临床试验仍在进行中。因此，卡博替尼尚未正式应用于临床治疗之中。

2其他治疗MTC的新兴疗法

2.1环氧化物酶(COX-2)抑制剂传统化疗方法主要是应用细胞毒性药物使肿瘤细胞凋亡以达到抗肿瘤的目的。但大量临床资料显示：对于转移性MTC患者而言，传统化疗方法疗效欠佳。有研究发现MTC肿瘤细胞质膜上存在多种ATP依赖性外排泵(如MDR-1)，这些ATP依赖性外排泵的过度表达致使肿瘤细胞产生多重耐药(MDR)，而COX-2可调节这些ATP依赖性外排泵的表达〔11，12〕。故运用COX-2抑制剂可能会降低MTC肿瘤细胞对化疗药物的抵抗。多项体外试验也已证明了以上观点：COX-2抑制剂(如罗非昔布、塞来昔布等)可提高传统化疗药物(如多柔比星、长春瑞滨等)的治疗效果。因此，关于COX-2抑制剂的研究也是当前研究的热点之一。

2.2非TKIsRas基因家族是导致多种肿瘤发生的原因之一，其包括H-ras、K-ras及N-ras。Ras基因主要调控机体细胞的增殖、分化、凋亡及衰老。因此，Ras基因突变可导致肿瘤持续过度生长。目前已发现散发性MTC患者中常存在Ras基因的突变表达，而更为重要的是Ras基因在某些转移性侵袭性MTC中常可活化PI3K/AKT/mTOR通路〔9〕。这些研究结果意味着针对该细胞信号通路的靶向治疗研究具有广阔的前景。

2.2.1二甲双胍二甲双胍是临床上常用的一种降糖药物。但最近一些研究者发现，二甲双胍可通过下调mTOR/6SK及pERK蛋白信号达到抑制MTC细胞系生长的目的。经大量研究发现，这是由于二甲双胍对于对mTOR的AMPK酶具有抑制作用，也就是说二甲双胍对于人MTC细胞的分子靶点已经明确。因此，二甲双胍对于MTC的治疗可能有效〔13〕，但其具体治疗效果仍有待研究。

2.2.2RAF265抑制剂与PI3K抑制剂 PI3K-AKT-mTOR及RAF-MEK-ERK信号通路已经被证实在抑制甲状腺癌细胞凋亡及肿瘤进展方面具有重要作用。因此，RAF265抑制剂(抗VEGFR2及BEZ235)与PI3K抑制剂是两种十分有前途的新型靶向治疗药物。体内及体外研究均发现单独或联合应用这两种药物可明显抑制肿瘤细胞的生长。此外，研究人员还发现RAF265可在MEN2A型MTC中有效抑制蛋白激酶RETC643w的活性〔14〕。

2.2.3JAK1/2抑制剂由于RET 基因可在MTC中持续性表达，从而导致JAK/STAT3途径的持续性激活。因此，通过抑制JAK/STAT3途径的活性来抑制甲状腺癌的研究也相继展开。AZD1480是目前研究较多的一种JAK1/2抑制剂。在表达RET基因的甲状腺癌细胞系中进行的研究结果显示：AZD1480可通过PI3K-AKT信号转导通路抑制RET基因的活性，从而抑制甲状腺癌细胞系的生长及甲状腺肿瘤的发生。此外，该研究结果还支持将该药物运用于进展性且无特殊治疗手段的难治性MTC患者。

2.2.4促生长素抑制剂(SRIF)肽类似物一些MTC患者中可发现异源性表达的生长抑素受体(SRIF)，这些生长抑素受体可与TKI相结合，因此SRIF可能对MTC的治疗有效。不同患者的SRIF可有不同的亚型，这有助于对不同亚型具有不同亲和力的药物进行筛选。现阶段常用的SRIF主要有奥曲肽及兰瑞肽。已有研究证明这些药物可影响机体Ct水平，但尚未发现其在抑制肿瘤增殖方面的作用。帕瑞肽(SOM230)是一种新型的生长抑素类似物，其具有特殊的结合位点，且对SST1、SST2、SST3及SST5具有较高的亲和力。该药物应用于转移癌患者的Ⅱ期临床试验数据表明：帕瑞肽单独或联合RAD001应用于MTC患者是有效的〔8〕。

2.2.5核转录因子(NF)-κB通路抑制剂NF-κB通路家族是哺乳动物体内重要的转录因子。机体内各种信号通路可通过降价IκB而使NF-κB活化，进而进入细胞核内与相关的DNA序列相结合以诱导靶基因的转录。因此，NF-κB通路也是药物开发的潜在目标。已发现一些药物可在该通路的不同水平上抑制肿瘤细胞。目前常用的NF-κB通路抑制剂主要是硼替佐米，现正在招募联合应用凡德他尼与硼替佐米的MTC患者参与临床Ⅱ期试验。

2.3免疫疗法免疫疗法是指应用致敏的树突细胞(DC)刺激机体产生保护性免疫，从而对原有的肿瘤细胞产生排斥反应。具体的说就是诱导DC细胞产生细胞免疫，引起MTC患者的抗原特异性免疫，进而引起临床反应。该结论已经在MTC转基因小鼠模型上得到了证实。而多项体外试验也已证明DC疫苗具有良好的耐受性及安全性。目前常用的DC疫苗有粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子致敏的DC细胞、干扰素α致敏的DC细胞以及肿瘤细胞致敏的DC细胞。有研究发现应用肿瘤裂解物致敏的DC细胞的疗效可能优于单独应用DC细胞或肿瘤裂解物〔15〕。

2.4放射免疫法放射免疫法是指应用放射性核素标记的抗体或抗体片段靶向作用于肿瘤细胞。对放射线较为敏感的小块肿瘤组织可对其进行摄取，从而增强靶向治疗的效果。在移植瘤小鼠模型中应用抗CEA抗体可有效抑制肿瘤细胞的增殖及肿瘤的生长。这提示CEA或CEA生成的细胞可作为治疗的一个靶点〔16〕。研究发现在移植瘤小鼠模型上对其进行抗肿瘤血管生成的预处理可提高放射免疫的治疗效果。另有一项研究在MTC大鼠模型上应用血管生成抑制剂贝伐单抗得到了类似的结果〔17〕。但血管生成抑制剂如何提高放射免疫的疗效仍有待进一步的研究。

2.5表观遗传治疗大多数内分泌学家及肿瘤学家认为，表观遗传治疗的机制主要体现在两方面——DNA的甲基化及乙酰化。对于这类药物的总结性试验表明该类药物可使部分进展性MTC的患者病情达到稳定。当表观遗传治疗的药物与其他靶向分子药物联合应用时，可增强患者对靶向药物的反应，这是由于此类药物既可辅助靶向药物使DNA解螺旋又可抑制肿瘤细胞的有丝分裂〔18〕。因此，表观遗传治疗可能是治疗某些类型MTC的有效方法。

MTC是一种起病隐匿、进展较快的甲状腺恶性肿瘤，通常患者就诊时已不适用于手术治疗。因此，对于MTC的其他有效的治疗方法对于改善患者预后具有极其重要的作用。由于MTC的自身特点，传统的放疗与内分泌治疗对于改善患者预后效果并不明显。近些年来，随着分子生物学的飞速发展，许多内分泌学家及肿瘤学家将研究的重点转移到生物靶向治疗上。基于生物靶向治疗可特异性杀伤肿瘤细胞的特点，其治疗效果令人期待。但MTC的致病基因存在多种亚型，这对靶向治疗前的基因筛查提出了更高的要求。此外，现有生物靶向治疗方法的疗效及副反应尚不十分明确，也就是说其应用于临床的可行性并不清楚。因此，对于MTC的生物靶向治疗仍有待进一步研究，目前应用于临床仍有困难。

3参考文献

1谷琦琦.甲状腺髓样癌的诊治进展〔J〕.肿瘤基础与临床，2013;26(3)：273-5.

2Eng C，Clayton D，Schuffenecker I，etal.The relationship between specific RET protooncogene mutations and disease phenotype in multiple endocrine neoplasia type 2.International RET mutation consortium analysis〔J〕.JAMA，1996;276(19)：1575-9.

3Vitagliano D，De Falco V，Tamburrino A,etal.The tyrosine kinase inhibitor ZD6474 blocks proliferation of RET mutant medullary thyroid carcinoma cells〔J〕.Endocr Related Cancer，2011;18(1):1-11.

4Stommel JM，Kimmelman AC，Ying H,etal.Coactivationof receptor tyrosine kinases affects the response of tumor cellsto targeted therapies〔J〕. Science，2007;318(5848):287-90.

5Verbeek HH，Alves MM，De Groot JW,etal.Theeffects of four different tyrosine kinase inhibitors on medullaryand papillary thyroid cancer cells〔J〕.J Clin Endocrinol Metab，2011;96(6)：991-5.

6Sherman SI.Targeted therapies for thyroid tumors〔J〕.Mod Pathol，2011;24(2):44-52.

7Herbst RS，Heymach JV，O’Reilly MS，etal.Vandetanib(ZD6474)：an orally available receptortyrosine kinase inhibitor that selectively targets pathways critical for tumor growth and angiogenesis〔J〕. Expert Opin Investig Drugs，2007;16(2):239-49.

8Giunti S，Antonelli A,Amorosi A,etal.Cellular signaling pathway alterations and potential targeted therapies for medullary thyroid carcinoma〔J〕.Int J Endocrinol，2013;2013:803171.

9Kurzrock R，Sherman SI，Ball DW,etal.Activity of XL184(cabozantinib)，an oral tyrosine kinase inhibitor，in patients with medullary thyroid cancer〔J〕. J Clin Oncol，2011;29(19):2660-6.

10Lam ET，Ringel MD，Kloos RT,etal.Phase II clinical trial of sorafenib in metastatic medullary thyroid cancer〔J〕.J Clin Oncol，2010;28(14):2323-30.

11Massart C，Gibassier J，Lucas C，etal.Expression of the MDR1 gene in fine human cell lines of medullary thyroid cancer and reversion of the resistance to doxorubicine by ciclosporin A and verapamil〔J〕. Bull Cancer，1996;83(1):39-45.

12Breier A，Baranclk M，Sulova Z，etal.P-glycoprotein-implications of metabolism of neoplastic cells and cancertherapy〔J〕. Curr Cancer Drug Targets，2005;5(6):457-68.

13Klubo-Gwiezdzinska J，Jensen K，Costello J,etal.Metformin inhibits growth and decreases resistance to anoikis in medullarythyroid cancer cells〔J〕.Endocr Relat Cancer，2012;19(3):447-56.

14Jin N，Jiang T，Rosen DM，etal.Synergistic action of a RAF inhibitor and a dual PI3K/mTOR inhibitor in thyroid cancer〔J〕. Clin Cancer Research，2011;17(20):6482-9.

15Bachleitner-Hofmann T，Friedl J，Hassler M,etal.Pilot trial of autologous dendritic cells loaded with tumor lysate(s) from allogeneic tumor cell lines in patients with metastatic medullary thyroid carcinoma〔J〕.Oncol Rep，2009;21(6):1585-92.

16柴红，陈泽泉，余永利.甲状腺髓样癌靶向治疗新进展〔J〕.上海交通大学学报(医学版)，2011；31(10)：1470-4.

17Salaun PY，Bodet-Milin C，Frampas E,etal.Toxicity and efficacy of combined radioimmunotherapy and bevacizumab in a mouse model of medullary thyroid carcinoma〔J〕.Cancer，2010;116(4):1053-8.

18Catalano MG，Fortunati N，Boccuzzi G.Epigeneticsmodifications and therapeutic prospects in human thyroidcancer〔J〕. Front Endocrinol，2012;3(1):40.

〔2013-11-27修回〕

(编辑袁左鸣)

《中国老年学杂志》被国际数家数据库、检索性期刊检索机构收录情况

根据国际检索机构给中国科学技术期刊编辑学会国际交流工作委员会、中国高等学校自然科学学报研究会对外联络委员会发来的电子邮件及其附件统计整理, 《中国老年学杂志》2009年又被4种国际重要检索系统列为来源期刊:

1)美国化学文摘(CA)，CODEN ZLZHAO，http://www.lib.dlut.edu.cn/layersec.asp；

2)波兰《哥白尼索引》(IC, Index of Copernicus), http://journals.indexcopernicus. com/karta. Php;

3)日本《科学技术社(中国文献数据库)》(JST, Japan Science & Technology Agency) (Chinese Bibliographic Database);

4)美国《乌利希期刊指南》(UPD,Ulrich′s Periodicals Directory), http://www. ulrichsweb. com/ ulrichsweb/