同型半胱氨酸与肺动脉高压的相关性研究

王佳丽　综述　赵国厚　袁开芬　审校

同型半胱氨酸与肺动脉高压的相关性研究

王佳丽综述赵国厚袁开芬※审校

【摘要】肺动脉高压是慢性阻塞性肺疾病的主要并发症之一，可由多种因素综合作用产生，其中低氧相关性和慢性血栓栓塞是重要的两个原因。其临床症状不典型，故早期往往被漏诊，严重影响疾病的及时治疗和预后。同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)参与临床很多疾病的发生发展，国内外对其与疾病的相关性研究很受关注，COPD所致肺动脉高压也毫无例外的与Hcy有密切相关性。深入认识肺动脉高压与Hcy相关性研究，有助于对肺动脉高压患者的治疗、预防，对改善患者预后和提高生活质量、降低病死率有重大意义。

【关键词】慢性阻塞性肺疾病肺动脉高压同型半胱氨酸

COPD患者常并发肺动脉高压(PH)，其发生与多种因素有关，其中低氧相关性和慢性血栓栓塞性是重要的两个原因[1，2]，然而在COPD患者中高Hcy更易存在慢性肺血栓栓塞(微血栓)，进而形成肺动脉高压。有研究结果提示血浆Hcy的异常增高参与了肺动脉高压的发病过程，Hcy有可能促使血管痉挛，进一步加重肺动脉高压的形成[3]。但也有研究报道COPD并发肺动脉高压的形成与Hcy无明显相关性。目前普遍认为多种疾病发生时，Hcy浓度会出现不同程度的升高，如肺血栓栓塞症、肺动脉高压、肾脏疾病、糖尿病等[4，5]，且已有研究表明肺动脉高压的患者，血浆Hcy是升高的[6]。Hcy对研究COPD所致PH的发生机制以及对PH的预后具有重大意义[7]，所以积极控制血浆Hcy的水平对COPD所致的PH尤为重要。近年来COPD所致的PH与Hcy的相关性研究逐渐成为医学领域的研究新热点，现就其相关性的研究做如下综述。

1.流行病学

据流行病调查学显示，随着社会发展及环境的改变，慢性阻塞性肺疾病呈现高发病率、高死亡率(据统计我国慢性阻塞性肺疾病的发病率已经占到8%～10%,每年因该病致残的患者约有500万～1100万，且死亡率已达100万)，这是一个亟待解决的公共卫生问题[8]。众所周知COPD发展到后期往往合并PH，且占死亡人数大多数，有回顾性的研究数据显示对998例COPD患者进行评价，确诊为患有严重PH的患者27例，其中16例是同时患有其他疾病，11例是仅患有COPD，后者的生存率极低。另一项评价性研究显示生存率降低的COPD组有不同程度不同比例的PH。以上均体现了COPD患者并发PH的高病死率这一不争事实。

2.肺动脉高压与同型半胱氨酸

肺动脉高压(Pulmonary hypertension,PH)是慢性阻塞性肺疾病的主要并发症之一，是一种血流动力学和病理学状态，是以肺血管阻力进行性升高和右心功能进行性衰竭为特征的病理过程。内皮细胞损伤、炎症反应、缺氧使肺血管收缩、血管重构及微血栓的形成均参与肺动脉高压的发生、发展过程，肺动脉压力增高使肺循环血流动力学紊乱，血容量增多及血流阻力增高最终导致右心功能障碍，发展为肺心病，严重者可致死亡[9]。大量临床试验发现，COPD导致PH不仅发生率高，而且预后极差，患者早期中位生存时间仅为2.8年[10],运动耐力下降，病死率增加，其5年生存率大约是10%,有效预防或者降低肺动脉高压，可明显改善患者生活质量[11]，延缓出现右心力衰竭时间及降低病死率。

同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)是DeVgneaud于1932年发现的一种反应性血管损伤性非必需含硫氨基酸，是蛋氨酸的中间代谢产物，自20世纪90年代以来，对于同型半胱氨酸的研究越来越多，与临床许多疾病也有关联，医学界称之为“神秘杀手”，成为检验医学和临床医学研究热点。近年来Hcy不仅已作为一项诱发多种心脑血管疾病的独立危险因素[12,13]，而且还可应用于临床诊断[14]。如冠状动脉粥样硬化性心脏病、深静脉血栓形成、糖尿病、高血压、肾病、肝硬化等疾病。其原因是高同型半胱氨酸血症(HHcy)对血管内皮细胞具有直接细胞毒作用，Hcy水平的高低可以用作衡量这些疾病的危险因素，也可以加速这些疾病的进展。COPD 所致PH的发生是以血管内皮细胞损伤为起始环节的，而Hcy是一种血管损伤性氨基酸,是否Hcy与COPD所致PH存在相关性及关联程度如何是一个值得探讨的问题。Hcy参与肺动脉高压的发病机制可能有以下几方面：

2.1血管内皮细胞损伤①Hcy通过自身氧化作用产生羟自由基、过氧化氢自由基破坏内皮细胞的形态与功能,减少对内皮细胞表面黏附，降低了内皮细胞对表面氧化的抵抗力，使内皮细胞被氧化。②Hcy可使一氧化氮的生成绝对或相对不足，抑制依前列醇合成，从而导致血管张力调节功能障碍。③Hcy通过抑制精氨酸转运导致一氧化氮合酶解耦联，诱导氧化应激，导致内皮功能障碍。④通过增加平滑肌细胞的DNA合成,导致管壁增厚，血管舒张功能减弱，相对收缩功能增强，导致血管压力增加。

2.2炎症反应参与炎症反应的物质包括细胞因子、气体分子、血管活性物质、炎性蛋白及其他介质等。这些致炎物质的多重作用与形成肺动脉高压密切相关，具体机制不尽相同，但长期反复作用于肺血管，炎症浸润肺动脉壁[15]，破坏了维持肺血管生理结构和功能的动态平衡，使肺血管分泌平衡失调，缩血管物质分泌增多，促进血管收缩、重构，加速了肺动脉高压的发生。高同型半胱氨酸血症可以导致血管炎症反应，有研究结果证实，Hcy升高时巨噬细胞炎性蛋白1a和C-C型趋化因子受体增加，而炎性蛋白和趋化因子参与的炎症反应是高同型半胱氨酸血症加速动脉粥样硬化潜在的分子机制之一，炎性反应与动脉粥样硬化形成密切相关，同样Hcy可能与肺动脉、肺血管的粥样硬化也有相关性。

2.3肺血管重构和收缩长期的低氧刺激引起肾上腺素能神经和受体水平的改变，缩血管受体随着缺氧时间的延长而增加,血管内皮素(ET)是目前所知最强的血管收缩活性多肽，可促进炎性介质合成和释放，而ET在缺氧状态下表达增强[16]，肺血管收缩，管腔变窄，引起血管阻力增加，导致肺动脉高压。肺血管结构改变也不是仅在低氧后才发生。在炎症损伤与修复过程中已发生了肺动脉结构重建[17]，可见肺血管的收缩与重构在整个COPD合并PH病理发生、发展过程中的重要作用。Hcy致血管壁重构，较高水平的Hcy可以使小动脉对乙酰胆碱(Ach)和组胺的舒张反应降低，并且可增强小动脉对去甲肾上腺素(NE)等的收缩反应[18]。Hcy可兴奋氨基酸的受体或者氧化还原受体，从而促进血管平滑肌细胞增殖和胶原合成。血管平滑肌细胞增殖、血管壁增厚、血管结构破坏、血管重构[19]。弹性纤维与胶原纤维是血管壁的重要间质成分，Ralland[20]研究发现血中Hcy的浓度升高，可以促进血管壁中弹性纤维成分加速溶解，并抑制其合成的关键酶，HHcy促进胶原基质的增生，以胶原纤维取代动脉壁中的弹性纤维成分，使动脉壁重构，弹性系数下降。血管壁增厚及血管弹性降低可使体循环阻力增加而致压力升高进而继发肺血管疾病。

2.4微血栓的形成COPD患者长期缺氧，其肺血管内皮损伤严重,产生易损表面，促进血小板活化和凝集、血栓调节素系统及纤维蛋白溶解系统异常，进而促使肺动脉原位微血栓形成。有相关报道经尸检证实COPD 常合并肺动脉微栓塞，而肺动脉微栓塞可导致肺动脉高压。加之血小板释放肺血管收缩活性物质(如5-羟色胺等),与血管壁相互作用,引起肺血管结构重构,最终导致肺动脉高压。且COPD患者往往是老年人，而老年人的特点是血黏度偏高、静脉血流缓慢,易使肺血管床阻塞，肺血流阻力增加，肺动脉压力进行性增高，最终导致右心衰竭的一种严重威胁生命的疾病。Hcy是心脑血管疾病[21]和血栓性疾病[22]的一个独立危险因素，当体内出现动脉粥样硬化、血栓形成等状态时，Hcy升高。故老年人血浆中同型半胱氨酸的升高是机体高凝、静脉血栓形成的一个危险因素，有资料显示COPD合并肺动脉高压与机体高凝状态密切相关[23]。

3.治疗

近年来尤其是针对疾病发病机制的不同环节，已经或正在研发一些新药以阻断其发病机制中的某一局部环节而发挥作用，显著提高了患者的生活质量，降低了病死率。COPD所致的PH治疗包括氧疗、控制感染、控制心力衰竭(强心、利尿、扩血管、抗凝等治疗)，但当伴有血浆Hcy升高时，应积极控制Hcy水平，对抗Hcy造成的氧化应激。目前已用于临床的抗Hcy药物，除VitB6、VitB12、叶酸[24]以外，VitE 、口服丝氨酸、5-甲基四氢叶酸、VitC及甜菜碱、N-乙酰半胱氨酸等治疗[25],也有研究进行了尝试，并且取得了一定的疗效，但疗效仍需进一步长期观察。另外,研究还发现大豆能降低血浆Hcy ,因而是Hcy升高患者的一种推荐食品。据报道有的国家已强行推行叶酸强化食品，并取得了良好效果。

4.总结和展望

随着社会的进步，医疗检测手段的不断更新,Hcy升高的危害已深入人心。因此，临床应该尽早开展Hcy常规检查,及时发现并有效的控制血浆Hcy升高,以降低相关疾病的发病率。但目前Hcy对COPD并发肺动脉高压诊断、治疗等相关指导意义仍不十分确切，仍需大量开展前瞻性多中心的临床研究，以期待能从根本上阻止COPD所致PH的发生、发展，以便突破改善肺动脉高压患者长期预后这一瓶颈[26]。这就要求我们对Hcy的致病性引起足够的重视，争取从病变分子、细胞、基因等层面做到有效预防、早期诊断、积极治疗，这对疾病的预后和患者的生存质量意义颇大。

参考文献

1颜春松.肺动脉高压诊断和治疗进展[J].江西医药，2010，45(6)：625.

2黄琳，吴延庆.《2011年AHA大面积肺栓塞与次大面积肺栓塞、髂骨静脉血栓及慢性血栓栓塞性肺动脉高压的治疗指南》解读[J].江西医药，2011，47(5)：392.

3周义乾,李金兰,张素荣.肺动脉高压血浆同型半胱氨酸、内皮素变化的临床意义[J].中国实用医药，2009,4(7)：16-17.

4CLARKE R，STANSBIE D.Assessment of homocysteine as a cardiovascular risk factor in clinical practice[J].Ann Clin Biochem，2001，38(6):624-632.

5鞠洪艳.同型半胱氨酸的临床研究进展[J].中国医疗前沿，2010，5(20):25-26.

6周义乾，李金兰，张素荣.肺动脉高压血浆同型半胱氨酸、内皮素变化的临床意义[J].中国实用医药，2009，4(7): 16-17.

7何瑾,张峻,姚勤.COPD所致肺动脉高压与同型半胱氨酸相关性研究[J].中国药师，2012,15(10):1475-1476.

8张珍祥，张惠兰.慢性阻塞性肺疾病急性加重期的定义及治疗[J].实用医学进修杂志,2009,37(3):129.

9Morrell NW，Danto S,Archer SL，et al.Cellular and molecular basis of pulmonary arterial hypertension[J].Am Cull Cordial，2009,54(1S):S20-S31.

10Galie N，Hoeper MM，Humbert M，et al.Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS)，endorsed by the International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT)[J].Eur Heart J,2009,30(20):2493-2537.

11敬梅,谢晓燕,江铃.肺疾病合并肺动脉高压治疗进展[J].西北国防医学杂志,2014,35(2):158-160.

12Morgan SL，Baggott JE.Folate supplementation during methotrexate therapy for rheumatoid arthritis[J].Clin Exp Rheumatol，2010，28(5):102-109.

13Qin X，Huo Y，Langman CB，et al.Folic acid therapy and cardiovascular disease in ESRD or advanced chronic kidney disease: a meta-analysis[J].Clin J Am Soc Nephrol，2011，6(3):482-488.

14王永文，丁树和，曲青玲.不同年龄段人同型半胱氨酸测定结果分析[J].中国实验诊断学，2011，15(11)：1968-1969.

15Barbera JA,Riverola A,RocaJ,et al.Pulmonary vascularabnormalities and ventilation-per fusion relationships in mild chronic obstructive pulmonary disease[J].Am J Respir Crit Care,1994,149:423-429.

16任红英,赵春华.肺动脉高压的发病机制探讨[J].实用心脑肺血管病杂志，2003,11(6);370-374.

17张建全,钟小宁,蒋明，等.慢支、肺气肿并肺动脉高压的特征及其机制探讨[J].广西医科大学学报,2006,23(3)：37-40.

18Ungvari Z，Pacher P，Rischak K,etal.Dysfunction of nitric oxide mediation in isolated rat arterioles with methionine dietinduced hyperhomocysteinemia[J].Arteriosclerosis，Thrombosis & Vascular Biology，1999,19(8):1899.

19Hill CH，Mechamr，Starcher B.Fibrillin-2 defects impair elasticfiber assembly in a homocysteinemic chickmodel[J].Journal of Nutrition，2002，132(8)：2143.

20Ralland PH，FriggiA,BarlatierA，et al.Hyperhomocyste-inemia 421[J].J Nutr，1996，126：1273.

21秦芳,阮蕾.动脉粥样硬化危险因素的现代认识[J].心血管病学进展，2000,21(1):29.

22王美堂，李强.高同型半胱氨酸血症与深静脉血栓形成及肺血栓栓塞[J].国外医学内科学分册，2003，30(10):423-426.

23毛立群,张添威.慢性阻塞性肺疾病肺动脉高压患者合并肺栓塞临床分析[J].Chinese General Practice (GGP),2010,13(12):3878-3879.

24EPQuinlivan，JMcPartlin,HMcNulty.Importance of bot-h folic acid and vitaminB12 inreduction of risk of vas-cular disease[J].The Lancet，1969,359(9302):227-228.

25Sakamoto A，Sakura N，Limited effectiveness of beta-ine therapy for cystathionine beta synthase deficiency[J].Pediatr Int,2003,45:333-338.

26Farber HW.The status of pulmonary arterial hyperten-sion in 2008[J].Circulation,2008,117(23):2966-2968.

作者单位：昆明医科大学第二附属医院干疗二科650101

doi:10.3969/j.issn.1672-4860.2015.04.033

收稿日期：2015-6-7

Correlation between chronic obstructive pulmonary disease caused by pulmonary hypertension and homocysteine(WANGJiali,ZHAOGuohou,YUANKaifen.ThesecondhospitalofKunmingmedicaluniversity,Kunming650101,China.)

【Abstract】Pulmonary hypertension is a major complication of chronic obstructive pulmonary disease，by various factors lead,hypoxiarelated and chronic thromboembolic are two important reasons.Its clinical Symptoms are not typical,it often disproportionately affect the treatment and prognosis of the diseases,because of misdiagnosis and missed diagnosis in the eary.Hcy involved in the formation of many diseases in clinical,its correlation study is concerned about by domestic and international doublly.Indepth understanding of advances in pathogenesis and treatment can contribute to the prevention of its early，aggressive treatment，to improve the prognosis and quality of life and reduce mortality is significant.

【Key words】chronic obstructive pulmonary disease(COPD), Pulmonary hypertension(PH), homocysteine(Hcy)

※为通讯作者