感觉对体内平衡和衰老的影响：分子信号通路机制

秦娇琴　庞国防　吕泽平　胡才友　付　棉　周　琴　梁庆华　何本进　杨　泽

2.广西壮族自治区江滨医院　神经内科　530021

卫生部公益性研究基金(201302008)；国家科技部十二五支撑计划项目(2012BAI10B01)

感觉对体内平衡和衰老的影响：分子信号通路机制

秦娇琴1，2庞国防2※吕泽平2胡才友2付棉2周琴2梁庆华2何本进2杨泽1※

2.广西壮族自治区江滨医院神经内科530021

卫生部公益性研究基金(201302008)；国家科技部十二五支撑计划项目(2012BAI10B01)

【摘要】动物通过生理调节保持体内平衡、适应外部环境的变化。来自体内、外部的刺激，经动物体内各种类型的感受器转换成信号，转导至下游感受器，感觉信号经处理后影响激素分泌、调节体内平衡。感觉信号转导和激素分泌过程主要依赖于离子通道受体和G蛋白偶联受体。另外，研究发现，感觉系统不仅影响动物的行为和生理，也影响寿命，机制可能是通过调节动物的食物摄入影响寿命。本文讨论：①动物外部感觉信号如何被感受器细胞所识别和转换；②如何进一步处理这些感觉信号以调节生理过程中维持体内平衡的肽激素的分泌；③感觉影响衰老的可能的机制。

【关键词】感觉信号体内平衡衰老

动物为了更好地生存，需要通过生理上的调节来适应外部不断变化的环境，并保持自身体内平衡，主要涉及到以下两个机制：①根据所处条件的不同，选定在生理过程中能发挥最有效作用的点为设定点；②预防上述已定义的设定点发生大偏离。这些设定点(如血糖水平)同时受到来自内、外部的刺激，而这些刺激可以通过不同类型的感受器检测到。检测内部刺激的感受器监测设定点和内部环境之间的变化。比起内部感受器，外部感受器精准度较低、能感知更大范围的刺激，它在评估外部环境时扮演更重要的角色[1]。本文只讨论外部刺激及外部感受器通过调节设定点影响体内平衡的机制。本文将讨论:①外部感觉信号如何被感受器细胞所识别和转换；②如何进一步处理这些感觉信号以调节生理过程中维持体内平衡的肽激素的分泌；③关于感觉影响衰老的可能的机制。

1.分子信号通路的组成部分以及感觉信号的接收和传输

外部感觉在影响动物行为方面发挥着重要作用。感觉信号通过调节激素分泌影响体内平衡，简单归纳为三个步骤：①感觉信号改变感觉神经元的活性；②感觉信号经处理、传输，启动下一步骤；③神经或非神经内分泌细胞分泌激素维持体内平衡。以上三个步骤由感觉神经元自身发出信号启动，如秀丽隐杆线虫感觉神经元释放胰岛素样多肽[2]。

连接感觉转导和激素分泌的分子机制：

1.1外部信号与调节分泌的受体之间的联系感觉信号转导和激素分泌过程中，细胞外信号的检测通常依赖于两种类型的受体：①离子通道受体。在受到外部信号刺激时，离子通道开放、离子流动、膜电位改变[3]；②G蛋白偶联受体(GPCRs)。它由七个跨膜蛋白组成，在自身活化后再激活异源三聚体G蛋白18。异源三聚体G蛋白复合物由Gα、Gβ和Gγ等亚基组成，且与GPCRs一样同处于未激活状态，此时GDP与Gα结合在一起[4]。GPCRs激活后，GDP与GTP交换，G蛋白复合物解离成活化的Gα和Gβγ亚基，信号转导至下游感受器。

1.2化学信号的分泌通路在膜电位中，G蛋白对调节突触间信号的神经递质进行转导和处理，并调节影响生理和体内平衡的激素分泌。分泌通过两种带质膜的囊泡融合而产生：突触囊泡(SVs)和致密核心囊泡(DCVs)。SVs通常传递小分子神经递质,如γ-氨基丁酸(GABA)、乙酰胆碱、谷氨酸，它将信号传至其同源受体；DCVs通常释放神经肽，如胰岛素和其他神经递质。SVs和DCVs的分泌受到严格控制，它们的生长需要通过一系列对接、启动和囊泡融合等过程[5]。

1.3G蛋白及其效应器对分泌的调节Gα各亚基调节下游效应器上不同的设定点，效应器则作用于分泌过程中不同的步骤[6]。Gα亚基的 Gαq、Gαs和Gαi /o是参与分泌过程的主要类型。分泌一般由Gαq和Gαs启动，而被Gαi/o抑制。Gαq激活磷脂酶C-β(PLCβ)，将磷脂酰肌醇二磷酸(PIP2) 分解为第二信使甘油二酯(DAG)和肌醇1,4,5-三磷酸肌醇(IP3)。DAG激活蛋白激酶C(PKC)和UNC-13家族成员、IP3激活IP3受体后刺激分泌。UNC-13家族成员影响囊泡融合的起动和其他步骤，PKC通过磷酸化影响分泌。另外，IP3受体激活后，内质网释放钙离子， Na+/Ca2+交换通道打开[7]。Gαs激活腺苷酸环化酶产生环腺苷酸 (cAMP)后，激活蛋白激酶A(PKA)，即交换蛋白被cAMP激活 (Epac)后刺激分泌。蛋白质释放SVs的部位和离子通道亚单位共同调节膜电位和胞外分泌Ca2 +的流入。Gαolf是哺乳动物嗅觉G蛋白，与Gαs相关联，它们的靶点相似[8]。Gαi / o抑制腺苷酸环化酶的活性，作用于钙和钾离子通道。这些途径通过调节活跃区的蛋白对分泌也有影响，小GTP酶的ρ家族则会影响肌动蛋白重组[9]。另一方面, 与Gαi / o有关的转导蛋白，激活cGMP磷酸二酯酶(PDE)，导致cGMP门控的阳离子通道关闭，阻断Na+流入，细胞膜超极化、神经突触释放神经递质[7]。

最后，在G蛋白及其效应器之间的相互作用下，信号经整合后转导入细胞内。GPCRs与不同靶点的G蛋白偶联，产生不同的分泌物。同样的，不同的离子通道受体选择不同的离子，膜电位发生改变，从而允许或阻止Ca2+流入，进而调节神经递质、激素分泌[3]。

2.感觉和神经内分泌在分子信号通路的例子

2.1视觉信号(光)感光细胞中的视紫红质能检测到光线，视紫红质由G蛋白偶联受体视蛋白和生色团组成。光能量使生色团异构化，受体构象发生改变，并激活G蛋白。脊椎动物中，转导蛋白/PDE激活后，通过抑制cGMP门控通道使膜超极化；无脊椎动物中，Gαq/PLC/IP3激活Ca2+信号转导和Na+/Ca2+交换导致膜去极化，随后神经递质分泌，信号发生变化并通过视觉神经回路进行传输[1]。

2.2嗅觉信号在许多物种中，嗅觉GPCRs系统检测到气味后，将信号转导至下游靶点[10]。在哺乳动物中, 嗅觉GPCRs受刺激后，相继激活Gαolf、膜腺嘌呤环化酶，cAMP激活环核苷酸门控通道。而在秀丽隐杆线虫中,不同的嗅觉神经元信号通路不同。某些嗅觉神经元信号通过ODR-3(与Gαi/o相关)、cGMP和TAX-2/TAX-4 cGMP门控离子通道进行转导；其他嗅觉神经元信号则通过磷脂、多不饱和脂肪酸和OSM-9 TRPV阳离子通道进行转导[11]。相反,果蝇利用另一个不一样的蛋白家族作为离子通道，它由嗅觉的七次跨膜受体以及一类离子通道谷氨酸受体相关蛋白组成[12]。

2.3味觉信号在哺乳动物中，咸和酸促味剂由离子通道受体检测到，而甜、苦和鲜味则由偶联味蛋白或Gαi的GPCRs感觉到[13]。在果蝇中，味觉受体(GRs)与嗅觉受体关系密切。秀丽隐杆线虫的味觉受体尚未研究清楚,但研究已经揭示该信号转导途径当中，Na+和Cl-离子分别由双边对称的ASE感觉神经元通过脒基环化酶信号通路检测到，而在其他感觉神经元中则由G蛋白信号调节[14]。

2.4为同步昼夜节律进行视觉信息的处理真核生物的行为具有昼夜节律，是受到地球自转所带来的环境变化影响所形成的。哺乳动物的生物钟就是一个很好的例子，主时钟驻留在下丘脑视交叉上核(SCN) 的神经元，具有自我维持的功能；外周时钟与主时钟同步，依赖于主时钟进行相应调节[15]。 生物钟主要依赖于动物所处环境中光的出现和消失交替变化进行重置。分泌视黑素的光感细胞检测到光，产生视觉信号，并直接转导到视交叉上核的主时钟，视黑素是视紫红质相关分子。分泌视黑素的细胞其轴突通过释放神经递质谷氨酸传递光信号，作用于视交叉上核促使分子变化，重新调整时钟使之与动物所处的亮/暗环境周期变化同步[16]。视交叉上核发出的信号,如肽激素前动力蛋白2和转化生长因子α(TGF-α),可以作用于下丘脑的其他部位。下丘脑其他部位反过来又控制内分泌靶器官如垂体、松果腺和肾上腺等分泌激素，这样有利于体内平衡所需的生理调节。

葡萄糖体内平衡就是生理节律调节的经典例子：在亮、暗交替的周期中，血糖水平在光亮时高、光暗时低。这一规律可以通过动物摄食的节律解释清楚：光感抑制褪黑激素的分泌，褪黑素可以激活胰岛素通路将葡萄糖运输到细胞内[17]。在松果体中褪黑素的合成受到光的抑制：在光亮阶段褪黑素循环减少而在黑暗中褪黑素增加。此外,去除视网膜光感受器或中断感光细胞和松果体之间的电路，褪黑素日常循环也会中断。这些结果提示，光感在调节葡萄糖体内平衡中具有重要作用。

2.5处理化学感应信息来改变行为和新陈代谢不同物种之间，感知味觉和嗅觉信息的受体细胞不同，处理它们信号转导的电路也不同。①蠕虫：秀丽隐杆线虫味觉受体细胞是味觉神经元的亚细胞。秀丽隐杆线虫嗅觉神经元在调节体内平衡的作用仍不清楚,部分研究已证明它能够影响寿命，并分析可能与动物的体内平衡有关。②果蝇：在果蝇身上，接受味觉和嗅觉刺激的神经元在解剖结构上不同[18]。味觉信号直接或间接转导至食管下的神经节(SOG)，并进一步传输到更高级的大脑中央、腹神经索和非神经组织，以及传输到神经内分泌细胞。这表明味觉信号可能还通过调节激素的释放对体内平衡进行调节。最近，有研究报道蝇类嗅觉突变体可以调整脂质含量和呼吸，表明嗅觉信号在维持动物的代谢体内平衡发挥作用。③哺乳动物：哺乳动物摄食时化学信号将稳态机制激活，引起广泛的反应，以确保食物能进行有效地消化并保持代谢的体内平衡，在新吸收的营养素得到利用、饱腹感信号释放时终止进食[19]。根据摄食过程中受到刺激的组织不同，哺乳动物摄食过程的生理反应可分为三个阶段：神经/头阶段、胃阶段和肠道阶段[20]。研究中，在摄食过程的头阶段，动物只能接触食品气味或模拟喂食，只品尝但不吞咽和消化食物。研究发现，此阶段动物的唾液、胃泌素和胃酸的分泌增加，瘦素和胰岛素分泌也增加[21]。这些不伴血糖升高的预吸收、预期反应由味觉和嗅觉刺激所引起，是正常摄食行为和最优消化所必需的，从某种程度上揭示了味觉和嗅觉如何影响动物的代谢体内平衡。

味蕾上的味觉受体接收到的信号通过三个不同的颅面部神经(面神经、舌咽神经和迷走神经)转导至哺乳动物大脑的孤束核(NST)[22]。NST将味觉信号传送到臂旁核(PbN)后进一步传到丘脑和味觉皮层。味觉信息还能经神经回路转导至杏仁核和下丘脑。嗅觉信号通过嗅觉感受神经元(ORNs)转导至大脑中的第一个中转站——嗅球后，再传送到大脑皮层、杏仁核和下丘脑区域。ORNs转导信号至下丘脑神经元后，分泌促黄体激素释放激素(LHRH)调节哺乳动物的生殖平衡[23]。味觉和嗅觉电路通过下丘脑整合内部和外部的感觉信号控制动物体内平衡，以应对不断变化的外部环境。

3.感觉对寿命的影响

最近的研究表明, 线虫和果蝇的感觉系统不仅影响它们的行为和生理，也影响它们的寿命[24～26]。线虫的味觉和嗅觉神经元的亚单元和果蝇的嗅觉神经元对寿命产生不同的影响，这表明影响寿命的因素与食物有关。人们已证实饮食限制能延长寿命[27]，机制可能是感觉系统通过调节动物的食物摄入量影响寿命。动物调节衰老的速率不仅与摄入食物的量有关，还与不同食物所形成的信号有关。

3.1味觉通过调节胰岛素/IGF-1影响寿命特定味觉神经元(ASI和ASG) 的消融能延长秀丽隐杆线虫的寿命，同时还与他味觉神经元的活性(ASJ和ASK)有关[25]。这表明有两类味觉神经元在影响线虫的寿命：一类延长寿命而另一类缩短寿命。之前的研究证实，这些神经元影响寿命的机制是通过调节胰岛素/IGF-1通路实现的。降低秀丽隐杆线虫胰岛素/ IGF-1受体DAF-2的功能双倍延长寿命。寿命延长需要激活DAF-16，它是FOXO转录因子在DAF -2低活性状态被激活和易位到细胞核而产生的。秀丽隐杆线虫感觉功能受损后、突变降低DAF -2通路的活性[24]，导致DAF-16定位到细胞核中。

3.2嗅觉通过调节生殖系统的信号影响寿命

3.2.1雄性生殖前体细胞的消除延长了秀丽隐杆线虫的寿命，体细胞性腺前体细胞的消融或DAF-16中null突变则会抑制寿命延长[28]。体细胞性腺可以发挥类似于DAF-16的作用影响寿命。雄性生殖消除可以进一步延长感觉功能缺陷的秀丽隐杆线虫的寿命，这里所说的感觉缺陷可以是味觉缺陷也可以是嗅觉缺陷[25]。但研究发现，是嗅觉障碍阻止了体细胞性腺消融抑制寿命延长的功能，这表明，嗅觉神经元能调节躯体性腺信号的活动影响寿命，它部分依赖于DAF-16影响寿命。不同的是，体细胞性腺依赖DAF-2促进长寿，这提示嗅觉神经元可能也通过调节胰岛素样肽的释放影响寿命, 在这种情况下，它不依赖于DAF-16发挥作用。但目前为止，到底是嗅觉神经元释放信号调节DAF-2活动，还是DAF-2阻止了嗅觉神经元释放信号从而抑制长寿，尚不清楚。

已有研究报道嗅觉影响果蝇寿命[26]。缺乏不典型嗅觉感受器Or83b(此感受器是许多嗅觉受体亚细胞准确定位所需的)的蝇类，出现严重的嗅觉缺陷，使得它们寿命延长。相反，具备正常嗅觉功能的蝇类进行饮食限制时寿命会缩短。

3.2.2饮食限制(DR)是延长从酵母到哺乳动物等许多物种寿命的一种方法。饮食限制的本质可以归结为环境影响寿命。进行饮食限制的果蝇寿命增加；但当果蝇仅暴露于与食物相关的气味时寿命延长的现象消失了。由此看来，感觉本身所引发的生理变化可以对抗饮食限制效应。在长寿Or83b变异果蝇中，大多数胰岛素样基因的mRNA水平没有显著下调[26]。胰岛素通路已被证实影响果蝇寿命，胰岛素样基因表达的变化，可以调节由嗅觉诱发的生理变化从而影响寿命。虽然目前这种感觉影响寿命背后的机制仍完全明了，但是我们已经清楚，嗅觉系统可以对环境中食物信号进行介导，某种程度上调节饮食限制对长寿的影响。

4.结论

感觉对体内平衡和寿命的影响与激素信号通路活化的调节有关。这些途径之一——胰岛素/ IGF-1通路，可以调节代谢、免疫应答及应激反应等基因的表达。它不仅调节动物体内平衡,也会影响寿命。总的来说，这些结果与“特定的感觉信号可以双向重新设定体内平衡的设定点”的说法是一致的，从而延长或缩短寿命。这一假说提出，当特定感觉通路或其调置的设定点被中断后，该感觉信号对寿命的影响将会消失。事实上，感觉神经元还能调节脂质平衡，脂质内稳态的变化也会影响寿命[29]。因此，将来研究如何识别影响寿命的感觉信号设定点时，我们还应该考虑其调节衰老的速度和引发衰老的机制。

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作者单位：1.北京医院，卫生部老年医学研究所100730

基金项目：国家自然科学基金(81061120527，81370445，81472408, 81400790)；

doi:10.3969/j.issn.1672-4860.2015.04.009

收稿日期：2015-6-25

Sensory Influence on Homeostasis and Lifespan: Molecules and Circuits(QINJiaoqin1，2,PANGGuofang2*,LVZeping2,HUCaiyou2,FUMian2,ZHOUqin2,LIANGQingHua2,HEBenjin2,YANGZe1*.1.KeyLaboratoryofGeriatrics,BeijingHospitalandBeijingInstituteofGeriatrics,MinistryofHealth,Beijing100730,PRChina.2.DepartmentofNeurology,JiangbinHospital,NanningGuangxi530021,Guangxi,China.)Correspondingauthor:PangGuofang.

【Abstract】Animals adjust their physiology to maintain homeostasis in response to different environments.Internal and external stimuli are detected and transduced by different types of sensors to signal target cells to secrete the hormone.Sensory cues influence homeostasis by modulating hormone secretion.The detection of extracellular signals in sensory transduction and hormone secretion commonly relies on two types of receptors: ionotropic receptors and G-protein coupled receptors (GPCRs).Recent studies have shown that sensory systems not only influence the behavior and physiology of animals but also their lifespan.It is possible that the sensory system influences lifespan by regulating the animal’s general food intake.This review will discuss ①how external sensory inputs are recognized and transduced by their respective sensory cells;②how such sensory information is further processed to modulate the secretion of peptide hormones that maintain homeostasis by regulating different physiological processes; ③possible mechanisms involved in the sensory influence on aging.

【Key words】Sensory, Homeostasis, Aging

※为通讯作者