血清同型半胱氨酸与慢阻肺相关性的研究进展

杨雪娇　综述　赵国厚　袁开芬　审校

血清同型半胱氨酸与慢阻肺相关性的研究进展

杨雪娇综述赵国厚袁开芬审校

【摘要】高同型半胱氨酸(HHcy)血症和多种临床疾病相关。流行病学研究已证实高Hcy血症与心脑血管疾病的发生密切相关，是其发病的独立危险因素。有研究表明高Hcy血症与慢性阻塞性肺疾病(COPD)的发生和发展亦可能存在一定的相关性，COPD患者体内存在高Hcy血症，且与病情的严重程度呈正相关。本文就近几年Hcy与COPD的关系研究做一综述。

【关键词】同型半胱氨酸慢性阻塞性肺疾病

慢阻肺是慢性呼吸系统疾病之一，严重侵犯患者身体健康状况，是一种渐进性气流受限疾病。根据统计局分析[1]直到2020年，慢阻肺即将排名世界第3位死亡疾病，占世界经济负担第5位，全球约有6亿人患慢阻肺，严重影响患者生活质量、丧失劳动能力，对家庭、社会乃至全球带来严重的经济负担。而研究证明慢阻肺主要发病机制之一的氧化应激机制，是Hcy损伤血管内皮细胞而致病的关键[2,3]。近几年有研究发现高Hcy血症与慢阻肺的发生和发展亦可能存在一定的相关性，慢阻肺患者存在高Hcy血症，且与病情的严重程度呈正相关。COPD病变部位主要在大小气道、肺实质、肺血管。常常伴有肺外效应，营养不良是慢阻肺常见的全身效应。

1.Hcy的代谢特点及参考值范围

Hcy是一种含硫氨基酸，是必需氨基酸-蛋氨酸的中间代谢产物，不能够从食物中直接摄取[4]。血浆HCY浓度，主要在肝脏和肾脏代谢，通过两个主要代谢途径调节[5]：一是再甲基化，二是装转硫化。尽管对Hcy参考范围，目前仍有争议，但一般认为，当血浆总Hcy<10μmol/L为“正常的”[6]。成人空腹Hcy在5～15μmol/L，16～31μmol/L，31～100μmol/L，> 100μmol/L，分别为轻、中、重、极重的高同型半胱氨酸血症。其生理功能是维持身体平衡的含硫氨基酸，内皮细胞及平滑肌细胞功能的主要作用，影响血管壁的结构及凝血系统。

2.慢阻肺患者血浆Hcy水平增加的可能机制

①慢阻肺患者肺内氧化产物明显增加，降低了Hcy再甲基化为蛋氨酸的过程[7]，导致高Hcy血症；②慢阻肺患者由于氧化应激反应造成肝脏胱硫醚β-合成酶活性明显降低，从而使同型半胱氨酸转硫化代谢下降，最终导致同型半胱氨酸在血液中高水平表达[8]。③AECOPD时机体的动脉血氧饱和度及CO2的潴留可通过刺激颈部的化学感受器而提高交感神经的活性，引起肾小球动脉收缩，导致肾小球率过滤降低，致使肾脏代谢功能的下降，同型半胱氨酸的清除率降低，导致同型半胱氨酸在血液中高水平表达。④营养不良是慢阻肺患者最常见表现，整个慢阻肺患者的24%～71%会发生，是慢阻肺预后不良的主要因素，摄入营养素较少，导致体内Hcy代谢所需辅助因子如叶酸、B族维生素不足，导致Hcy增高。

3.高Hcy血症参与慢阻肺发展的可能机制

高Hcy血症致慢阻肺发生发展的机制涉及多个环节，目前确切的机制尚不清楚，可能的机制包括如下：① Hcy干扰还原性谷胱甘肽(GSH)的合成:谷胱甘肽(GSH)是肺内抗氧化应激主要活性物质，Hcy通过抑制或干扰胱硫醚代谢途径能干扰重要抗氧化剂GSH的合成，减少体内GSH的储备，降低氧化物消除的水平，总抗氧化力下降，从而加剧氧化应激的过程[9]。Tager等[10]报道，在慢阻肺患者肺组织中发现，GSH的含量仅为健康机体的50%～53%，GSH缺乏时，肺功能将明显下降。GSH能够很好地保持气道上皮细胞的完整性及肺部的抗炎、抗损伤作用。大量研究证实慢阻肺患者血浆抗氧化能力明显下降[11]。这些研究提示同型半胱氨酸可能作为新的氧化剂通过抗氧化剂GSH参与COPD的氧化应激而发挥作用。②气道平滑肌细胞增殖的刺激：王监利[12]的研究报告，高Hcy刺激成纤维细胞增殖，气道平滑肌细胞，导致气道重塑，考虑到高浓度的Hcy可能参与了慢性阻塞性肺疾病。Hcy促进血管平滑肌细胞的增殖，并抑制血栓调节蛋白在内皮细胞表面的表达，降低抗凝血酶活性，促进血小板聚集，导致血栓形成或动脉粥样硬化[13]。③促进凝血，增加血栓前状态：高Hcy可直接损伤内皮细胞，增加血管内皮通透性，暴露出血管内膜外的血管平滑肌和组织因子，导致血栓形成。且高Hcy可抑制血栓调节素的活性和表达及抑制凝血酶辅助因子介导的 C-反应蛋白的活化，促进凝血活性[14]。王辰等[15]在对慢阻肺患者病例回顾性分析中发现，尸检证明89.8%伴肺细小动脉原位血栓。张祖平和张德忠[16]对70例高Hcy患者血栓前状态相关指标分析，发现高Hcy患者存在明显的血管内皮损伤、血小板活化及凝血酶激活，处于血栓前状态。提示，高Hcy血症可能通过增加肺动脉栓塞的风险而加重慢阻肺的发展。④活化炎症反应：在慢阻肺发病的整个病程中，炎症一直被认为是最重要的机制。进入肺内的颗粒物和细菌就会激活支气管腔内和肺泡腔内的巨噬细胞及肺组织内的中性粒细胞、淋巴细胞等，它们在发挥吞噬作用的同时，也释放出多种介质。在这些炎症介质作用下，吸引中性粒细胞向炎症部位游走、纤毛支气管上皮细胞杯状化生，产生黏液的杯状细胞，还会产生一些酶类，破坏肺间质，使肺泡腔扩大。细菌在体内繁殖及破坏时均可产生大量的内毒素，也可诱发肺组织的炎症反应[17]。研究认为，高Hcy可增加单核细胞对炎症刺激的反应[18]，肖顺琼[19]研究发现COPD患者Hcy水平与炎症因子C反应蛋白水平成独立正相关，且均与COPD的严重程度相关，提示Hcy可能通过活化炎症反应参与COPD的发展。

4.预防及治疗研究

目前，治疗慢性阻塞性肺疾病主要集中在抗生素、支气管扩张、祛痰、糖皮质激素、改善缺氧、Hcy升高可诱发慢阻肺发生并影响其发展，是否可以通过降低血液中Hcy的水平，来达到预防慢阻肺发生及延缓慢阻肺发展的目的。是否可通过食疗及药物降低高Hcy，从而改善病情及预后，但对于高Hcy血症更有效的治疗及其机制仍需要深入的实验室研究成果提供支持。传统药的联合治疗和个性化治疗及新药的积极开发将成为重点，针对高Hcy血症的多重发病环节进行多靶点的干预研究也将会广泛深入开展，最终提高对高Hcy引起疾病的防治水平。

5.小结

综上所述，我们可以知道Hcy在慢阻肺整个病理生理过程中的作用可归结为：①干扰GSH的合成，激活氧化应激机制，②刺激气道平滑肌细胞的增殖，③促进凝血，增加血栓前状态，直接损伤血管内皮细胞并激活凝血系统，促进微小血栓形成，④活化炎症反应。Hcy贯穿于慢阻肺病程的始终，我们或许可以推而广之将Hcy作为监测COPD病情变化的一个检测指标，并用其作为慢阻肺高危状态的一项参考指标。Hcy水平升高诱发了慢阻肺发生并促进其发展，我们可以通过降低血液中Hcy的水平，来达到预防慢阻肺发生及延缓慢阻肺发展的目的。是否可通过补充叶酸和B族维生素、使用甜菜碱药物达到降低同型半胱氨酸在血中含量的目的，而是否能影响慢阻肺的发病率及死亡率尚需大量的前瞻性的循证医学来证实。随着对Hcy的研究不断深入，我们对于其在慢阻肺发生机制中的作用愈来愈明了，将对于我们治疗慢阻肺提供一个全新的治疗方案。

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作者单位：昆明医科大学第二附属医院干疗二科650101

doi:10.3969/j.issn.1672-4860.2015.04.029

收稿日期：2015-5-15

Research progress of the correlation detween serum homocysteine and chronic obstructive pulmonary disease(YANGXuejiao,ZHAOGuohou,YUANKaifen.Thesecondhospitalofkunmingmedicaluniversity,Kunming650101,China.)

【Abstract】Homocysteine(Hcy) is associated with a variety of clinical disease.Epidemiological studies have confirmed that the high Hcy levels is closely associated with the occurrence of cardiac-cerebral vascular disease，and it is the independent risk factor of the disease.In recent years，studies have found that high Hcy levels may also has certain relevance with chronic obstructive pulmonary disease (COPD).Hcy is higher in COPD patients,and positively correlated with the severity of the disease.We will review the relationship between Hcy and COPD in recent years research.

【Key words】Homocysteine, Chronic obstructive pulmonary disease